COVID-19に対するファイザー社のｍRNAワクチンの安全性と有効性に関する国際III相試験

はじめに

2020年の年初以降、世界中に流行が拡大して多くの人々の命を奪い、現在進行形で私たちを苦しめている、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）。
その流行を終息に導くため、不可欠と考えられているのが、有効なワクチンの開発です。
世界中の医薬品メーカーがワクチン開発にしのぎを削るなかで、いち早く大規模な臨床試験のデーターを公表し、アメリカ、イギリス、EUなどで保健当局の承認を得たのが、アメリカの大手製薬企業ファイザー社と、ドイツのバイオテクノロジー企業バイオンテック社が共同開発した、ｍRNAワクチン（BNT162b2）です。

このワクチンは、ウイルスの表面にあるタンパク質の設計図（mRNA）を体内に送り込み、そのタンパク質を体内で合成させることにより、新型コロナウイルスに対する免疫を誘導するという、非常に斬新なメカニズムで効果を発揮します。
人類史上初のｍRNAワクチンの、効果と安全性はどのようなものなのでしょうか。
各国で承認の決め手となった臨床試験のデーターを、論文から確認してみたいと思います。

論文が掲載されたのは、世界で最も権威のある医学雑誌、The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE の、2020年12月10日号です。
我が国でも、2月中旬から医療関係者を皮切りに接種が開始される予定のこのワクチン、接種を受けようか見合わせようか、迷っておられる方も多いのではないかと思います。
このブログの内容が、多少なりともご判断の参考になれば幸いです。

原文（英語）や図表は、下のリンクからお読みいただけます
Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine

※じっくり目を通すお時間がない方は、重要と思われる箇所を赤文字にしましたので、拾い読みなさってください。

試験デザイン

• BNT162ｂ2ワクチン2回投与の有効性と安全性を、プラセボ（偽薬）との比較で検討した。
• 被験者は16歳以上の健常者、または安定している慢性疾患の患者。
• COVID-19に罹患した既往がある者、免疫抑制状態にあると診断されている患者、免疫を抑制するような治療を受けている患者は、被験者から除外された。
• 被験者を、1:1の比率でランダムにワクチン接種群とプラセボ群に割り付けた。
• ワクチン接種群には1回30μg（0.3ml）のBNT162b2ワクチンを、プラセボ群には生理食塩水を、21日の間隔を開けて計2回、三角筋（肩の筋肉）に筋肉注射した。
• 安全性に関する主要評価項目は、
  ① 注射後7日以内における局所または全身の有害事象、ならびに解熱鎮痛剤の服用（被験者の一部に電子デバイスを用いて毎日質問し、回答を得た）。
  ② 被験者から自発的に報告された、2回めの注射から1ヶ月以内の有害事象。
  ③ 2回めの注射から6ヶ月以内の重篤な有害事象。
  今回の報告では、2回めの注射からおよそ14週までの有害事象データーが解析された。
• 有効性に関する主要評価項目は
  ① 2回目の注射後7日以降の、その時点までCOVID-19に感染していなかった被験者に対する、BNT162b2ワクチンの予防効果。
  ② 2回目の注射後7日時点での感染の証拠がある/ないに関わらない、BNT162b2ワクチンの予防効果。
• 有効性に関する二次評価項目は、BNT162b2ワクチンの重症化予防効果。
  「重症化」の定義は、全身状態の増悪を示す臨床症状、ショック、呼吸不全、重度の急性腎不全・肝不全・神経障害、ICUへの入室、死亡のいずれか。
  

試験結果

被験者の構成

• 2020年7月27日から2020年11月14日までの期間に、44,820人が試験に参加し、そのうち43,548人がワクチン群またはプラセボ群に割り付けられ、そのうち21,720人がBNT162b2ワクチンの、21,728人がプラセボの注射を受けた。
• 10月9日のデーター締切の時点で、37,706人の被験者について、中央値で2ヶ月以上の2回注射後の安全性に関するデーターが得られた。
• 37,706人中、約49%（9,221人）が女性、約83%（15,636人）が白人、約9%（1,729人）が黒人またはアフリカ系アメリカ人、約4%（801人）がアジア系であった。
• 37,706人中、BMI30以上の肥満者が35%、少なくとも1つの合併疾患を有する者が21%を占めていた。
• 37,706人の年齢の中央値は52歳であり、42%が55歳以上であった。

安全性

7日以内の局所的な副反応

• 8,183名を対象に、電子デバイスを使ったダイアリーで、ワクチン接種後7日までの注射部位での局所的な副反応を解析した。
• BNT162b2ワクチンを注射した群では、プラセボの注射を受けた群と比べて、より多くの局所的な副反応が認められた。
• BNT162b2ワクチンを注射した群で認めた最も一般的な局所的な副反応は、軽度から中程度の痛みであった。
• BNT162b2ワクチンを接種して、局所に強い痛みが生じたと報告したのは、全年齢層を通して1%未満であった。
• 55歳以上の被験者では、若い被験者と比べて、局所の痛みを報告した率が低かった（55歳以上で約70%、55歳未満で約80%）
• 局所の発赤や腫れは、まれであった。
• 1回目の注射と2回目の注射で、局所的な副反応が起こる率にはちがいがなかった。
• グレード4（非常に重症）の局所的な副反応を報告した被験者はいなかった。
• ほとんどの局所的な副反応は、程度としては軽度から中程度で、1-2日以内に改善した。

7日以内の全身的な副反応

• 8,183名を対象に、電子デバイスを使ったダイアリーで、ワクチン接種後7日までの全身的な副反応を解析した。
• BNT162b2ワクチン接種群の中では、55歳未満において、55歳以上に比べてより高い頻度で、全身的な副反応が報告された。
• 1回目のワクチン接種後よりも、2回目のワクチン接種後のほうが、副反応の報告頻度が高かった。
• 最も一般的な全身的な副反応は、倦怠感と頭痛であった。
• 倦怠感は、55歳未満では2回目のワクチン接種後に59%、55歳以上では2回目のワクチン接種後に51%の被験者から報告された。
• 頭痛は、55歳未満では2回目のワクチン接種後に52%、55歳以上では2回目のワクチン接種後に39%の被験者から報告された。
• プラセボの接種を受けた被験者からも、14-24%の頻度で、倦怠感と頭痛が報告された。
• グレード3（重症）およびグレード4（非常に重症）に相当する重篤な全身的な副反応は、2回目のワクチン接種後に倦怠感が3.8%、頭痛が2.0%の頻度でみとめられた。
• それ以外の全身的な副反応（発熱、悪寒、嘔吐、下痢、筋肉痛、関節痛）については、重篤なものの報告は2%未満であった。
• 38℃以上の発熱は、55歳未満では2回目のワクチン接種後に16%、55歳以上では2回目のワクチン接種後に11%の被験者から報告された。
• 38.9℃から40℃の高熱は、1回目のワクチン接種後に0.2%、2回目のワクチン接種後に0.8%の被験者から報告された。プラセボ接種者からの高熱の報告は、0.1%だった。
• ワクチン接種群において、55歳未満は55歳以上と比べて高い頻度で解熱鎮痛剤を服用していた（1回目接種後28%、2回目接種後45%）
• 発熱や悪寒を含む全身的な副反応は、ワクチン接種後1-2日で起こり、すぐに改善した。

全接種者を対象とした有害事象の解析

• 全ての被験者（43,252人）を対象に、被験者からの自発的な報告をもとにした有害事象の解析では、BNT162b2ワクチン接種群の27%、プラセボ群の12%の被験者から、なんらかの有害事象が報告された。
• 両群の有害事象のパーセンテージの差は、主として一過性の免疫反応によるものであった。
• どちらの群においても、試験から脱落するような重篤な有害事象はまれであった。
• BNT162b2ワクチン接種群で、ワクチン接種に関連すると考えられた重篤な有害事象は、ワクチン接種に伴う肩の外傷、腋窩リンパ節の腫大、発作性心室性不整脈、右脚の異常感覚など4件であった。
• BNT162b2ワクチン接種群で2名、プラセボ群で4名が観察期間中に死亡した。
• ワクチン接種群の2名の死亡は、動脈硬化症と心停止によるものであり、ワクチン接種との関連はないと判断された。
• 安全性に関するモニタリングは、2回目の接種後、2年が経過するまで継続される予定である。

有効性

• 2回目の注射後7日の時点において、COVID-19に感染していなかったと考えられた36,523人のうち、BNT162b2ワクチン接種群においては8名が、プラセボ群においては162名が、その後の観察期間中に、症状（発熱、咳、息切れ、味覚障害など）ならびに遺伝子検査の結果から、COVID-19感染症と診断された。
• この結果より、BNT162b2ワクチンの有効性は95%（95%信頼区間：90.3%-97.6%）相当と考えられた。
• 2回目の注射後7日の時点において、COVID-19に感染していた/していなかったを問わずに40,137人を解析したところ、BNT162b2ワクチン接種群においては9名が、プラセボ群においては169名が、その後の観察期間中に、症状（発熱、咳、息切れ、味覚障害など）と遺伝子検査の結果から、COVID-19感染症と診断された。この結果によるBNT162b2ワクチンの有効性は94.6%（95%信頼区間：89.9%-97.3%）相当と考えられた。
• サブグループ解析では、年令、性別、人種、肥満の有無、合併疾患などにより、ワクチンの有効性に大きな違いは見られなかった。
• 1回目の接種から2回目の接種の間にCOVID-19を発症した被験者は、BNT162b2接種群で39名、プラセボ接種群で82名であり、この期間でのワクチンの有効性は52%（95%信頼区間：29.5%-68.4%）と考えられた。

ディスカッション（論文著者らの見解）

有用性について

• BNT162b2ワクチンの、21日間隔での2回投与は、安全であり、COVID-19の発症を95%抑制した。
• 有効なワクチンの目安である、30%以上の有効性を持っている確率は99.99%以上である。
• 1回目の接種から12日目以降で、ワクチン接種群とプラセボ群のCOVID-19累積発症者数が解離し始めたことと、ウイルスの潜伏期間（およそ5日間）を考慮すると、ワクチン免疫による保護作用は、接種後早期から生じると考えられる。
• ワクチンによりCOVID-19の重症化の抑制効果もみられており、ワクチンがCOVID-19感染症を重症化させる懸念はないと思われる。
  （院長注：症例数が少なく、統計学的に有意なデーターではないようです）

ワクチンの安全性について

• ワクチンによる副反応は軽度から中等度で、高齢者では若年者より少ない傾向である。
• 強い倦怠感がおよそ4%のワクチン接種者で認められ、これは既に認可を受けている他の高齢者向けワクチンと比べて高い傾向である。
• 副反応は、全般的に一過性であり、2日以内には軽快する。
• 今回の試験デザインでは、発生率0.01%（1万人に1人）の副反応を83%の確率で検出できるが、よりまれな副反応を検出するには、被験者の数が不足している。
• 今回の報告では、2回目の接種から最大3.5ヶ月までの副反応に関する情報しか得られておらず、長期間での有害事象や、ワクチンの効果が持続する期間については、今後明らかにしていく必要がある。

今回の研究の制限（問題点）について

• ワクチンが無症候性の感染（不顕性感染）を抑制するかについては、今回示されたデーターからは明らかでない。
• 症状の有無に関わらずに感染を確認可能な、抗体検査の結果は後日報告する。
• 青少年や妊婦、免疫不全症などのハイリスク例における有効性については、今回の報告では明らかにできず、今後の研究が待たれる。

ワクチンの保存性について

• BNT162b2ワクチンは、長期保存のためには超低温冷蔵庫を必要とするが、解凍後5日間までは通常の冷蔵庫で保管できる。
• 今後の安定性に関する試験の結果によっては、保存条件が緩和されるかもしれない。

総括

• 今回の報告は、BNT162b2ワクチンのパフォーマンスを示しただけでなく、
  ①COVID-19が免疫で予防できること
  ②RNAワクチンが、人間を感染症から守る、有望なアプローチであること
  ③ウイルスの遺伝子情報だけを必要とするRNAワクチンは、充分な投資を行えば迅速に開発できること
  を示した意味においても重要である。
• BNT162ｂ2ワクチンが認可されれば、他の公衆衛生学的な手法とともに、COVID-19による健康、生命、経済/社会的な損失の軽減に貢献するだろう。

院長の感想

ファイザー社は、禁煙補助薬（チャンピックス）、肺炎球菌ワクチン（プレベナー）、勃起不全治療薬（バイアグラ）など、過去にも独創的かつ革新的な薬剤を多く創出して、世界の製薬市場をリードしてきた巨大メーカーです。
今回は、COVID-19の流行が始まってからわずか11ヶ月で、世界初のmRNAワクチンの開発に成功し、数万人規模の国際第III相試験を完了して、いち早く主要先進国での認可にこぎつけました。
院長は、博士課程の研究でRNAをがん細胞に取り込ませる実験をしたことがありますが、RNAはとても不安定な物質で、わずかな異物が混入しただけで簡単に分解してしまうため、取り扱いが非常に大変だったことを覚えています。
RNAを、たとえ短時間でも人体内で分解されづらいように安定化し、細胞内にスムーズに取り込まれてタンパク質が合成されるように修飾する。
言葉でいうのは簡単ですが、実際には膨大なノウハウとトライアンドエラーが必要だったことでしょう。
アメリカ政府からの全面的な支援を受けたとはいえ、いったいどれだけの人的・経済的な資源が注ぎ込まれたことか、考えただけで気が遠くなる思いがします。

この論文の内容を素直に解釈すれば、ファイザー社のワクチンがCOVID-19の発症を抑制する効果については、疑問の余地がないと思われます。
ファイザー社のワクチンを接種することにより、ワクチンを受けた当人がCOVID-19を発症する可能性は、大幅に低下することでしょう。
問題は、ワクチンが無症状の感染（不顕性感染）をも抑制する効果があるかについて、現時点で不明な点です。
ワクチン接種を受けた方が、「もう安心！」とマスク無しで出歩いたり会食してしまうと、じつは不顕性感染の状態で、鼻や喉の粘膜にいるウイルスを他の方に感染させてしまうということが起こり得るかもしれません。
ワクチンにより得られる免疫が非常に強ければ、体内に侵入したウイルスが直ちに排除されて感染そのものが成立せず、他の方に感染させない可能性もあるのですが、これに関する確かなデーターは現在では存在せず、先行して大規模なワクチン接種が行われた国での、流行状況の変化から判断するしかないのかもしれません。
当面は、たとえワクチンを接種した後でも、周りの大切な方を守るために、マスク生活を継続したほうが良いでしょう。

もうひとつ、このワクチンに限らず、今後も登場してくるであろうCOVID-19のワクチン全般について懸念があるとすれば、臨床試験の観察期間を充分にとることができなかったため、長期的な安全性についての情報が不足している点でしょう。
ワクチンによって生成された抗体が、体内の臓器と交差反応して臓器を傷害するようなことはないか、抗体とウイルスの複合体が臓器に沈着して病気を起こすことがないか・・・・
本来であれば、数年単位の観察期間を経てから安全性が判断され、認可に進むべきなのでしょうが、新型コロナウイルスのパンデミックによる各国の社会的/経済的損失はあまりにも大きく、止むに止まれず早期の承認が行われたという印象を受けます。
幸い（？）日本では他の先進国と比べてワクチンの認可が遅れたため、2月時点で海外で先行した数千万人に及ぶ接種者の副反応に関する情報が得られます。
メディアの取り上げ方の問題もあって、海外からの副作用の報道については、とかくセンセーショナルなものが多く、ニュースサイトなどを見ていると不安になってしまわれる方が多いかもしれません。
近いうちには、信頼できる医学雑誌に、安全性に関してより信頼性の高い情報が掲載されることと思いますので、そのような情報が入手できましたら、また当ブログであつかわせていただきます。

最後までお読みいただき、ありがとうございました。

2021年2月14日追記

本日、ファイザー社のBNT162b2ワクチンは、「コミナティ筋注」として厚生労働省から特例承認を受けました。
独立行政法人　医薬品医療機器総合機構（PMDA）に「コミナティ筋注」の添付文書が掲載されています。
https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/GeneralList/631341D
添付文書に、国内で行われたI/II相試験で20-85歳の健康成人116名に接種を行った際の副反応の記載がありましたので、抜粋して転載いたします。

	事象全体	Grade3以上
注射部位疼痛	1回目　86.6% 2回目　79.3%	1回目　1.7% 2回目　1.7%
疲労	1回目　40.3% 2回目　60.3.%	1回目　0.8% 2回目　3.4%
頭痛	1回目　32.8% 2回目　44.0%	1回目　0.8% 2回目　1.7%
筋肉痛	1回目　14.3% 2回目　16.4%	1回目　0% 2回目　0%
悪寒	1回目　25.2% 2回目　45.7%	1回目　0.8% 2回目　1.7%
関節痛	1回目　14.3% 2回目　25.0%	1回目　0.8% 2回目　0.9%
発熱（37.5℃以上）	1回目　14.3% 2回目　32.8%	1回目　0% 2回目　0.9%

頭痛、疲労（倦怠感）などの頻度は海外試験とあまり変わりないようですが、2回目の接種後の発熱の頻度は国内試験のほうが高いようです。
（海外試験が38.0℃、国内試験が37.5℃を基準としているためかも知れません）
これから始まる予定の医療者への接種では、接種翌日に体調がすぐれない方はお休みできるよう、配慮が必要かと思われます。

2021年2月19日追記

ファイザー社およびバイオンテック社の本日のアナウンスによると、ワクチンの安定性に関する新たなデーターが、FDA（アメリカ食品医薬品局）に提出されたとのことです。
https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-submit-covid-19-vaccine-stability-data
そのデータによれば、BNT162b2ワクチンは、-25℃から-15℃の普通の冷凍庫でも計2週間まで保管可能だということです。
このデータがFDAに認められ、普通の冷凍庫でも保管できるようにルールが改定されると、保存や輸送に関するBNT162b2ワクチンの問題点は大幅に軽減されます。
現状では需要が供給をはるかに上回っているため、ワクチンは医療機関に納入されれば短期で消費される可能性が高いです。
解凍後の冷蔵庫保存の期限の5日間では、使用しきれずにロスが生じてしまう恐れが多少ありましたが、普通の冷凍庫で2週間保存できれば、ロスが生じる可能性はほとんどないでしょう。
これにより、クリニックなどの小規模な医療機関でも、ファイザーワクチンを接種できる可能性が見えてきたように思います。
データーの提出を受けたFDAの反応に注目したいと思います。

※2月27日、FDAはBNT162b2ワクチンの通常冷凍庫（-25℃から-15℃）での保存を承認しました。日本でも追認される可能性が高いと思われます。

※3月1日、BNT162b2ワクチン（コミナティ筋注）の添付文書が改定され、-15℃から-25℃で2週間までの保存が日本でも認められました。