はじめに

2022年1月15日現在、日本国内におけるオミクロン株の感染確認数は前例のない速度で増加を続け、早くも第5波のピークに匹敵する、2万5千件/日に達しています。
今後も当分は感染者数の増加が続く見込みであり、1月後半には東京都だけでも1万件/日に達するとの予測も発表されました。
東京の新規感染「ピーク時は1万人超」　専門家試算、1月後半にも（毎日新聞）

危機感を強めた政府は、高齢者に対する新型コロナウイルスワクチンの3回目接種（ブースター接種）を、従来の「2回目接種から7ヶ月後」から、3月以降は6ヶ月後に短縮するという方針を示しました。
新型コロナ 3回目のワクチン接種 2回目との間隔短縮へ 厚労相（NHKニュース）

ただ、2回目のワクチン接種を終えた人がオミクロン株に感染する事例が相次いでいることから、ブースター接種が果たしてオミクロン株にどの程度有効なのか、疑問に感じていらっしゃる方は多いかと思います。

1月6日付の Cell 誌のオンライン版に、この疑問に関するある程度の解答を示してくれる論文が掲載されましたので、今回はこの論文の内容を読み解いてみたいと思います。
原文（英語）や図表は、下のリンクからお読みいただけます
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8733787/

※じっくり目を通すお時間がない方は、重要と思われる箇所を赤文字にしましたので、拾い読みなさってください。

試験デザイン

• 米国で認可されている3種類のワクチン（ファイザー、モデルナ、ジョンソンアンドジョンソン）のいずれかが接種された239名の血清を使って、野生株、デルタ株、オミクロン株に対する中和能力を評価した。
• 239名を、①2回のワクチン接種から3ヶ月以内、②2回のワクチン接種から6-12ヶ月、③2回のワクチン接種から6-12ヶ月でSARS-COV2の感染歴あり、④ブースター接種から3ヶ月以内、の4群に分類した。（ジョンソンアンドジョンソン社のワクチンは、1回接種のみ）
• 希釈した血清を、それぞれの変異株と同じスパイク蛋白をもつ模造ウイルスと混合したあと、感染のターゲットであるACE2を表出する培養細胞への感染力を測定した。
• それぞれの血清での感染力の低下作用から、中和抗体の濃度（IU/ml）を算出した。

試験結果

• 接種から3ヶ月以内の群において、ファイザー（2,402IU/ml）とモデルナ（1,362IU/ml）では、ジョンソンアンドジョンソン（42IU/ml）と比較して高い中和抗体価を示した。
• 接種から6ヶ月以上経過した群では、野生株に対する中和抗体価の低下が認められた。（ファイザー：78IU/ml、モデルナ：192IU/ml、ジョンソンアンドジョンソン：33IU/ml）
• SARS-COV2への感染歴がある群では、ワクチン接種から6ヶ月以上経過していても野生株に対する高い中和抗体価が認められた。（ファイザー：947IU/ml、モデルナ904IU/ml、ジョンソンアンドジョンソン：603IU/ml）
• ブースター接種後の群では、野生株に対して最も高い中和抗体価を示した。（ファイザー：2,219IU/ml、モデルナ3,862IU/ml、ジョンソンアンドジョンソン：1,201IU/ml）
• 2回接種後6ヶ月以上経過した群では、デルタ株に対する中和抗体がほとんど検出できなかったが、2回接種から3ヶ月以内の群、SARS-COV2への感染歴がある群、ブースター接種後の群では、中和抗体価の低下は軽微であった。
• オミクロン株に対しては、2回接種から3ヶ月以内の群でも野生株と比較して中和抗体価が激減した。（ファイザー：43分の1、モデルナ：122分の1）
• ブースター接種後の群では、オミクロン株での中和抗体価の低下は軽度にとどまった（ファイザー：4分の1、モデルナ：12分の1）
• 2回接種後3ヶ月以内の群とブースター接種後の群を比較すると、オミクロン株に対する中和抗体価は、ブースター接種後の群のほうが高かった。（ファイザー：27倍、モデルナ：19倍）
• 2回接種後の群では、野生株に対する中和抗体価が、デルタ株の中和抗体価と弱く相関していたが、オミクロン株の中和抗体価とは相関していなかった。
• ブースター接種後の群では、野生株に対する中和抗体価が、デルタ株およびオミクロン株の中和抗体価と強く相関していた。
• 模造ウイルスの培養細胞への感染実験を行ったところ、デルタ株は野生株の2倍、オミクロン株は野生株の4倍の感染力があった。

論文著者らの見解

• オミクロン株は、従来のワクチンの2回接種で得られた免疫を回避する。
• ブースター接種は、オミクロン株を中和できる、より広範囲な抗原に対応可能な抗体を体内で形成する。
• ワクチン内の抗原が同じものであるのに、ブースター接種の結果としてより広範囲な抗原に対応可能な抗体が形成される現象は興味深い。
• 野生株用のワクチンのブースター接種は、変異株専用のワクチンを新開発せずとも充分な免疫効果を発揮すると思われる。
• ブースター接種による広範囲な免疫が、どの程度の期間持続するかは今後の研究を必要とする。
• 今回の研究結果は、ｍRNAワクチンによるブースター接種の、迅速かつ一斉な接種を支持するものである。

院長の感想

今回の論文を要約すると、

• オミクロン株に対しては、従来ワクチンの2回接種ではほとんど免疫が得られない。
• ブースター接種を受けると、体内でできる抗体の量が増えるだけでなく、抗体の質的な変化も起こり、オミクロン株に対する免疫が得られる。

ということになるかと思います。
同じ抗原が繰り返し体内に入ると、体内でできる抗体がより広範囲な抗原に対応可能となるという結果には、非常に神秘的な印象を受けました。
繰り返し感染する病原体はいずれ変異するということを、過去の経験から人類が種として学習しており、それに対応できるよう免疫系が進化を遂げた結果なのでしょうか？
（毎冬のインフルエンザの流行などは、まさにこれに該当します）

とにかく、オミクロン株に対しては従来ワクチンの2回接種では不十分で、ブースター接種が必須であることは間違いないようです。
オミクロン株の感染が拡大する一方である現在、リスクの高い高齢者へのブースター接種が、一日も早く開始できるよう願ってやみません。

最後までお読みいただき、ありがとうございました。

はじめに

2022年1月上旬現在、これまで落ち着いていた新型コロナウイルスの感染が突如として爆発的な拡大を始め、第6波への突入が鮮明な状況となっています。
全国の新型コロナ新規感染 7000人超 去年9月12日以来 (NHKニュース)

水際対策で国内への流入を遅らせていたオミクロン株が、市中感染で拡大を始めたタイミングと、年末年始で人流が増え、会食などの機会が多くなったタイミングが不幸にも重なってしまったのだと思われますが、あまりに急激な感染拡大のため、早くも病床の逼迫を心配する声が出始めています。
埼玉、感染者の8割がオミクロン株疑い　病床増やしても不足の可能性（朝日新聞デジタル）

これまでの海外からの報告によれば、オミクロン株の重症化リスクは、デルタ株と比較して50-70%ほど低いとされています。
WHO、オミクロン型の症状「軽い」　重症化リスク低く（日本経済新聞）

しかし、ワクチンの標的であるスパイク蛋白に多数の変異を生じているため、すでにワクチンを2回接種済みの人でもブレイクスルー感染する可能性があること、感染力がデルタ株のおよそ3倍ほどに高まっていることなどを考慮すると、オミクロン株が主体となる第6波の感染者数は、夏の第5波を大きく上回る可能性が高いと思われます。
オミクロン変異株の感染力、デルタ株の３倍　米ＣＤＣ（CNN）

感染者数が大幅に増えれば、たとえ重症化率が低いとしても重症者の絶対数は増えることになり、地域の病床が逼迫すれば、第5波の時のように十分な治療を受けられず亡くなられる方が出る恐れがあります。
「第５波」自宅療養死、東京４４人で突出…未接種が大半・３０～５０代多く（東京新聞）

このような状況において、事態を大きく変えうる「ゲームチェンジャー」として期待されているのが、感染者が自宅療養しながら治療できる、経口抗ウイルス薬です。
1月8日現在、欧米各国で認可されているCOVID-19向けの経口抗ウイルス薬は、モルヌピラビル（英国メルク社）とパクスロビド（米国ファイザー社）の2種類ですが、日本ではモルヌピラビルが12月24日に国内承認され、「ラゲブリオカプセル®」として投与可能になった一方で、パクスロビドはまだ承認申請が行われていません。

パクスロビドの重症化予防効果は、臨床試験の中間解析時点でおよそ89%と報告されており、ゲームチェンジャーと呼ぶにふさわしい有望な治療薬であると思われますが、残念ながら日本国内で使用できるようになるにはあと1-2ヶ月程度は掛かりそうです。
ゲームチェンジャーになるか：COVID-19経口薬パクスロビドが入院・死亡を89％減少（日経メディカル）

では、当面国内で使用可能なモルヌピラビルの方は、どの程度の効果が期待できるのでしょうか？
12月16日付けの The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE誌のオンライン版に、モルヌピラビルの第II相/III相試験の結果を報告した論文が掲載されましたので、今回はこの論文の内容を読み解いてみたいと思います。
原文（英語）や図表は、下のリンクからお読みいただけます
Molnupiravir for Oral Treatment of Covid-19 in Nonhospitalized Patients

※じっくり目を通すお時間がない方は、重要と思われる箇所を赤文字にしましたので、拾い読みなさってください。

試験デザイン

• モルヌピラビルの安全性と有効性を確認する、第II/III相二重盲検プラセボ対照試験（MOVe-OUT試験）は、入院していない成人患者を対象に、2021年5月6日より開始された。
• FDAの基準で軽症または中等症に該当する入院していない成人患者で、発症から5日以内、なおかつ少なくとも1つの重症化リスク因子を持つ患者を試験対象とした。
• 重症化リスク因子は、①61歳以上、②活動性の癌、③慢性腎疾患、④慢性閉塞性肺疾患、⑤BMI30以上の肥満、⑥重篤な心疾患、⑦糖尿病　のいずれかとした。
• 48時間以内の入院が望ましい患者、透析中の患者、GFRが補正値で30ml/分未満の腎機能障害がある患者、妊婦、ワクチン接種済みの患者などは対象から除外された。
• 試驗中、解熱剤やステロイドホルモン、抗炎症薬などの投与は許容されたが、抗体薬やレムデシビルの投与は禁止された。
• 被検者は、1:1の比率で実薬群とプラセボ群に振り分けられ、実薬群には1回800mgのモルヌピラビルが1日2回、5日間にわたって投与された。
• 有効性に関する主要評価項目は、入院または29日以内の死亡の発生率とした。
• 有効性に関する二次評価項目は、29日以内の症状の改善効果とした。
• 安全性については、有害事象の発生率で評価した。

試験結果

• 中間解析の時点で有効性が確認され、独立委員会の勧告で新規の症例組入が停止されたが、最終的に20カ国107医療機関からの1433人がランダム化され、実薬群とプラセボ群に振り分けられた。
• 実薬群とプラセボ群の比較では、実薬群に女性がやや多かった（53.6%対49.0%）が、それ以外の要素（人種、重症化因子、重症度、感染の確認された変異株、既感染歴）には両群で差がなかった。
• 重症化リスク因子としては、73.7%にBMI30以上の肥満があり、17.2%が61歳以上であり、15.9%が糖尿病を罹患していた。
• 同定が可能だった症例における変異株の比率は、デルタ株58.1%、ミュー株20.5%、パイ株10.7%だった。
• 中間解析の時点では、主要評価項目である入院または死亡の確率は、プラセボ群で14.1%（377名中53名）、実薬群で7.3%（385名中28名）であった。
• 全体の解析では、主要評価項目である入院または死亡の確率は、プラセボ群で9.7%（699名中68名）、実薬群で6.8%（709名中48名）であった。
• COVID-19による死亡は、プラセボ群で9名、実薬群で1名に認められた。
• 二次評価項目である症状の改善については、実薬群でプラセボ群と比べて高い確率で改善が見られた。
• 有害事象に関しては、実薬群とプラセボ群で差は認められなかった。投薬に関連すると思われる有害事象としては、実薬群で下痢が1.7%、嘔気が1.4%、めまいが1.0%に認められた。

論文著者らの見解

• 発症から5日以内にモルヌピラビルを投与することで、入院または死亡のリスクを低減できる。
• 投薬により、入院または死亡のリスクが9.7%から6.8%に低減されたことは、患者にとっても医療システムにとっても、公衆衛生的にも意義のあることである。
• 中間解析時点に比べると、全体の解析でのプラセボ軍の入院/死亡率が14.1%→9.7%と大幅に低下したが、原因はよくわからない。地域の差やパンデミックによる病床の逼迫など、複数の要素が複合しているものと思われる。
• 経口薬により診断直後に在宅で治療が開始できることは、COVID-19の診療に大きな助けとなるだろう。
• モルヌピラビルの作用はスパイク蛋白の変異に影響を受けないため、この点で抗体薬と比べてアドバンテージがある。
• ワクチン接種者のブレイクスルー感染に関するモルヌピラビルの有効性は、現時点で評価できていない。

院長の感想

モルヌピラビル（ラゲブリオ®）は、日本政府が160万回分を1300億円（1症例＝10回分でおよそ8.5万円）で購入し、すでに全国の医療機関や薬局に配置しています。
投与対象は、この論文で採用された重症化リスクのほか、国内のいくつかのガイドラインなどで示された重症化リスクのどれかに当てはまる症例とされており、それぞれの患者さんが投与対象となるかを判断するのは、なかなか大変といえます。
新型コロナウイルス感染症における経口抗ウイルス薬の医療機関及び薬局への配分について（厚生労働省：pdfファイル）

この論文で示された、モルヌピラビルの入院または死亡の抑制効果は、およそ30%でした。
パクスロビドの約90%と比較すると明らかに見劣りするため、パクスロビドが国内で使用できるまでのつなぎ的な役割になる可能性が高いと思われますが、それでもオミクロン株の脅威に直面している日本にとって、一つの光明であることは間違いありません。

問題は、この臨床試験の対象者が、現在の日本国内での新型コロナウイルス症例と大きくかけ離れている点です。
臨床試験では、全症例がワクチン非接種者であり、70%以上がBMI30以上の肥満者、コロナウイルスは60%近くがデルタ株でした。
日本では、国民の80%がワクチン接種済みであり、BMI30以上の肥満者はめったにおらず、流行の主流はデルタ株からオミクロン株に急速に置き換わっています。
果たして、全く背景が異なる症例に対してモルヌピラビルは効果を発揮できるのでしょうか？
こればかりは第6波との闘いの中で、実際に使用して見極めていく他ないと思われます。

最後までお読みいただき、ありがとうございました。

はじめに

2021年10月初旬現在、日本中で猛威を奮っていたデルタ株による第5波の感染は下降曲線にあり、政府は19都道府県に発出していた緊急事態宣言ならびに蔓延防止措置を、9月末ですべて解除しました。
観光地には、長い自粛生活での鬱憤を晴らすかのように、多くの人出が見られているようです。

緊急事態宣言解除後 初の週末 観光地には家族連れ（NHKニュース）

デルタ株による爆発的な感染拡大が、8月下旬を境になぜ急激に減少に転じたのか、院長には原因がよくわかりませんでした。
専門家の間でもはっきりした見解はないようです。

「宣言解除は妥当」…でも感染急減の理由は「分からないことだらけ」（東京新聞Web)

ワクチン接種率の向上が効果を現したのか、あるいは感染拡大に伴って盛り場などに足を運ぶ人の数が減ったせいなのか・・・
後者が主な要因だとすれば、行動の緩和による人流の増加は、第6波の到来を早めてしまう可能性が考えられます。
前者が主な要因だとすれば、今後もさらにワクチン接種を促進して、まだワクチン接種を受けられていない若い世代をカバーすることで、第6波の到来を遅らせるか、または波の高さを低くすることができるかもしれません。

日本国内のワクチン接種率は6月以降急激に上昇し、9月30日時点では1回目接種終了が70.4%、2回目接種終了が59.8%と、欧米諸国と比べても遜色ないレベルに達していますが、3-5月頃に優先接種を受けた医療関係者や高齢者は、そろそろ接種から半年前後経過しており、ウイルスに対する中和抗体が減少し始めているものと思われます。
年末ころまでに若い世代への接種を完了したら、休む間もなく医療関係者や高齢者への3回目（ブースター）接種が開始されるかもしれません。

ワクチン3回目接種を行う方針 対象は2回目から8か月以上で検討（NHK首都圏ナビ）

せっかくワクチン接種が終わったと思ったら、もう3回目の話かとうんざりされる方は多いかと思います。
また、2回目までの接種の副反応で辛い思いをされた方は、3回目を接種したら一体どうなってしまうことかと、不安に思われることでしょう。
ブースター接種によりどのような効果が期待でき、どの程度の副反応が生じるのか、十分な情報を集めた上で、利益と不利益を天秤にかけて慎重に判断しなければなりません。

今年の1月-2月に国を挙げて大規模なワクチン接種キャンペーンが行われたイスラエルでは、ワクチンの効果で一旦は感染者数が大幅に減少しましたが、デルタ株の流行に伴って感染の再拡大が起こり、8月から世界に先駆けてブースター接種を開始しました。
9月15日付けの The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE誌のオンライン版に、このブースター接種の効果を報告した論文が掲載されましたので、今回はこの論文の内容を読み解いてみたいと思います。

原文（英語）や図表は、下のリンクからお読みいただけます
Protection of BNT162b2 Vaccine Booster against Covid-19 in Israel

※じっくり目を通すお時間がない方は、重要と思われる箇所を赤文字にしましたので、拾い読みなさってください。

試験デザイン

• ファイザーワクチンの2回目接種から5ヶ月以上経過した、60歳以上のイスラエル国民、113万7,804人を解析対象とした。
• ブースター接種が開始となった2021年7月30日より、8月31日までの新型コロナウイルスの新規感染確認を、ブースター接種を行った人（接種群）と行わなかった人（非接種群）とで比較した。
• 多くの人は観察期間中にブースター接種を受けたため、接種を受けた時点で非接種群から接種群に移動した。
  両群の比較は、人数✕その群に属していた日数（人日）で行った。
• 新型コロナウイルス感染症の重症化については、7月30日より8月26日までのデーターで、接種群と非接種群を比較した。
• 接種群の中で、接種から4-6日目と、12日目以降の感染確認についても比較を行った。

試験結果

• 非接種群と比較して、接種群は男性の比率が高く、より高年齢で、より早い時期（2021年1月下旬）にワクチン接種を終えた人が多かった。
• 非接種群では、520万人日において4,439例の感染が確認され、460万人日において294例の重症化が認められた。
• 接種群では、1060万人日において934例の感染が確認され、630万人日において29例の重症化が認められた。
• 2群間の背景因子の差を統計学的に補正して、ブースター接種の予防効果を計算したところ、感染確認については非接種の11.3倍（95%信頼区間：10.4-12.3倍）、重症化予防については非接種の19.5倍（95%信頼区間：12.9-29.5倍）の予防効果と算出された。
• ブースター接種は、感染確認については10万人日あたり86.6例、重症化については10万人日あたり7.5例をそれぞれ減少させると算出された。
• ブースター接種後4-6日目と比較して、12日目以降の感染確認に関する予防効果は5.4倍であった。

論文著者らの見解

• ファイザーワクチンによるデルタ株への発症予防効果は、接種後半年を経過するとおよそ50％程度に低下する。
• ブースター接種は、2回接種直後と同程度の95%近くまで、ワクチンによる発症予防効果を引き上げるものと思われる。
• 今回の結果を受けて、イスラエルはブースター接種の対象を、60歳以上から全年代に拡大した。
• ブースター接種はデルタ株に対しても有効であることが、今回の研究で明らかとなった。
• ブースター接種の効果の持続期間については、今後の研究で明らかになるであろう。

院長の感想

今回の論文によれば、ブースター接種で得られる予防効果は、2回目接種後とほぼ同等のようです。
敵（ウイルス）が来ないことで警戒態勢を緩めつつある免疫システムに、敵の影をちらつかせることで、もう一度臨戦態勢に戻るよう促しているわけですね。

ブースター接種の効果の持続期間はまだデーターが存在しませんが、おそらく2回目接種と同じ半年前後なのではないでしょうか？
人体は、新型コロナウイルス以外にも無数の病原体の脅威に常にさらされており、毎日それらと戦わなければなりません。
いつ到来するか分からない脅威に、いつまでもリソースを割いて厳戒態勢を取り続けることは、生物として不合理なことなのでしょう。

今回の論文には、ブースター接種の副反応に関する記載はありませんでしたが、アメリカでのブースター接種の承認にあたり、ファイザー社が9月17日に米国食品医薬品局（FDA）に提出した資料では、以下のような数値が報告されています。

高齢者に関しては人数が少なすぎてあまり信頼性の高い数値とはいえませんが、18-55歳の副反応に関しては、2回め接種とほぼ同程度のようです。
また、因果関係が認定された重篤な副反応は、報告されていないとのことです。
接種を繰り返すほど副反応がひどくなるわけではなさそうなのは、せめてもの明るい材料でしょうか？

医療者の身としては、ブースター接種が必要とあれば接種を受けることに否やはありませんが、できればあと1-2回くらいで終わりになって欲しいとは切に願っております。

最後までお読みいただき、ありがとうございました。

はじめに

2021年7月末現在、東京都における新型コロナウイルスの新既感染者は、1日あたり4000人を突破し、なおも増加する傾向を見せています。
危機感を高めた政府は、東京都に発出していた緊急事態宣言を、周辺の千葉、神奈川、埼玉の3件ならびに大阪府に拡大することを決定しましたが、すでに緊急事態宣言下にあった東京都で感染が抑え込めていなかったことを考えると、その効果は極めて限定的であると考えざるを得ません。

今回の急速な感染拡大には、コロナ禍が長期化する中での「自粛疲れ」や、オリンピッック開会式前後の4連休による人流の増加など、人々の行動面での変化もある程度関与しているものと思われますが、おそらく最大の要因は、コロナウイルスのいわゆる「デルタ株」への置き換わりでしょう。

デルタ株（B.1.617.2）は、昨年の12月にインドで検出され、そこから世界に拡大した新型コロナウイルスの変異株で、スパイクタンパクの遺伝子に「L452R」をはじめとする複数の変異を生じています。
従来型と比べて感染力が高いと報告されており、すでに多くの国でアルファ株（旧称：イギリス株）から置き換わって、感染の主体となりつつあります。

デルタ株の感染力、水ぼうそう並み　ＣＤＣ「戦いに変化」と警鐘（ロイター）

デルタ株に対しては、ワクチンの効果も減弱する可能性があるとの報告があり、実際にアメリカではワクチン接種後の人にデルタ株の集団感染が報告されています。

「感染者の7割超がワクチン接種済み」米マサチューセッツ州　デルタ株猛威

一方で、日本国内ではワクチン接種が進んだ高齢者でのコロナ発症が激減しており、感染者の大部分をワクチン接種の進んでいない若年者が占めていることから、ワクチン接種はデルタ株に対してもある程度有効であることがうかがわれます。

果たして、デルタ株に対する現行ワクチンの予防効果はどの程度なのでしょうか？
この疑問について、ある程度の判断材料を与えてくれるような論文が英国から発表され、The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE誌の7月21日号に掲載されました。
今回は、この論文の内容を読み解いてみたいと思います。

原文（英語）や図表は、下のリンクからお読みいただけます
Effectiveness of Covid-19 Vaccines against the B.1.617.2 (Delta) Variant

※じっくり目を通すお時間がない方は、重要と思われる箇所を赤文字にしましたので、拾い読みなさってください。

試験デザイン

• ワクチンのデルタ変異への効果を評価するため、2つのアプローチをとった。
• 1.新型コロナウイルス感染症の症状がありPCR検査を受けた患者において、陽性者と陰性者におけるワクチンの接種状況を比較した。
• 2.新型コロナウイルス感染者にしめるデルタ株とアルファ株の比率を、ワクチンの接種状況ごとに評価した。
• ワクチンの接種状況については、
  1回め接種後21日以降から2回め接種の前日までに発症した場合→1回投与
  2回め接種後14日以降で発症した場合→2回投与
  とカテゴライズした。
• 症例ごとのワクチンの接種状況は、英国のワクチン接種者登録システムを参照した。
• 変異株の検出には遺伝子シークエンスと複数の遺伝子のPCR結果の組み合わせを併用した。

試験結果

デルタ株感染者の特徴

• 2021年の第12週から第20週までの間に、少なくとも1回のアストラゼネカ（AZD1222）、またはファイザー（BNT162b2）ワクチンの接種を受けたあとで、アルファ株またはデルタ株によるCOVID-19を発症した症例は19,109例（アルファ株14,837例、デルタ株4，272例）だった。
• デルタ株感染者は、アルファ株感染者と比べて海外渡航歴が多く、インドやパキスタン、その他のアジアと関連した人種的背景を持つ人が多かった。
• 高齢者や施設入所者の比率は低かった。
• 何らかの基礎疾患を持つ被検者は、31%であった。

ワクチンの予防効果

• アルファ株と比較してデルタ株では、1回接種での発症予防効果が、ファイザーで11.9%、アストラゼネカで18.7%低下した。
• 2回接種での発症予防効果は、デルタ株でも低下の幅は小さかった（ファイザー：5.7%、アストラゼネカ：7.5%）

論文著者らの見解

• デルタ株では、ワクチン1回接種での発症予防効果がアルファ株と比べて12-19%も低下することがわかった。
• 一方、2回接種では、発症予防効果の低下はファイザーでもアストラゼネカでも小幅なものであった。
• 1回接種でのデルタ株への発症予防効果は、いずれのワクチンでも30%台と低い。
• 2回接種でのデルタ株への発症予防効果は、ファイザーで88%、アストラで67%と充分なものである。
• 重症化や死亡を抑制する効果については、症例数が不足しており解析できなかった。
• デルタ株の流行下では、ハイリスク者にはワクチンを2回接種する努力を最大限行うべきである。

院長の感想

最近、ワクチン接種が先行していたイスラエルや英国で、新型コロナウイルスの感染が再拡大しているというニュースが相次ぎ、あるいはデルタ株に対しては既存のワクチンで充分な予防効果が得られないのではないかと懸念しておりました。

しかし、今回の論文を読んだ限りでは、少なくともファイザーのBNT162b2ワクチンは、デルタ株に対しても充分な発症予防効果を持っているようです。
日本での新既感染者に占める高齢者の減少も、このデーターとよく整合するものと思われます。

おそらく、イスラエルや英国での感染再拡大は、接種から半年ほど経過して体内の抗体価が低下した人に、感染が起こり始めているという状況なのでしょう。
たとえ抗体価が下がっていても、ワクチンによる免疫記憶が残っているために重症化は起こしづらく、実際これらの国々での重症者の比率は以前ほどではないようです。

日本国内では、今後ワクチン未接種の方への1回目、2回目接種を進めるのと並行して、先行してワクチンを受けた医療者や高齢者へ、低下してきた抗体価を再上昇させるための3回目（ブースター）接種を行う必要があるのでしょう。

感染者急増のイスラエル、60歳以上に3回目のワクチン接種　8月1日から（BBCニュース）

欧米諸国も3回目分のワクチンを確保しようとする中、感染拡大中の日本が冬に向けてワクチンを確保できるのか。
確保したワクチンを、若年者の1,2回目と医療者や高齢者の3回目のどちらに振り向けるべきなのか。
日本政府は、今後も難しい舵取りを迫られることになりそうです。

最後までお読みいただき、ありがとうございました。

はじめに

2021年7月10日現在、日本国内では新型コロナウイルスの変異株（デルタ株）が急激に感染拡大しており、一時200人前後まで減少していた東京都の新既感染者数は、もうすぐ1,000人を突破する勢いとなっています。
事態を重く見た政府は、東京都に4回めの緊急事態宣言を発出することを決定し、緊急事態宣言のさなかでオリンピックが開催されるという、前代未聞の事態となりました。　
こうした中で、新規の新型コロナウイルス患者の年齢層に明らかな変化が出始めており、65歳以上の占める比率が低下し始めています。

国内でワクチンを少なくとも1回以上接種した高齢者の割合は、7月10日時点で約76%、2回接種した割合は約47%と、高齢者のかなりの割合の方は、新型コロナウイルスに対する免疫を獲得し始めており、これが高齢患者の減少につながっている可能性が高いと思われます。
今後、ワクチン接種が若年層にまで広がっていけば、いわゆる集団免疫が成立して、国内のコロナ感染は終息に向かうのでしょうか。

集団免疫の成立の成否に最も影響するのは、「ワクチンが感染そのものを予防できるか」という点です。
ウイルスに感染していながら、無症状、または非常に軽い症状しか出ない、いわゆる不顕性感染の状態にある人は、健常者と同様に広い行動範囲で多くの人と接触してしまうことで、無自覚にウイルスを拡散させてしまいます。
しかし、ワクチンによって誘導される免疫が極めて強く、侵入したウイルスが体内に定着できずに排除されてしまうのであれば、不顕性感染にはならず集団免疫は成立しやすくなります。
ファイザーやモデルナのｍRNAワクチンについては、発症予防や重症化予防については、極めて高い効果があることがこれまでの報告で示されていましたが、感染そのものの予防効果については、これまで確固としたデーターがなく、「多分あると思われる」程度の状況でした。
ワクチンの感染予防効果を確認するには、多数の無症状の人に定期的にPCR検査を行い、ワクチン接種者と非接種者とでウイルスの陽性率を比較する必要があります。
手間とコストが非常にかかる上、ある程度ウイルスが蔓延している状況でないとPCRの陽性率が低くなるため、難しい研究と言えます。

先日、ファイザーとモデルナのワクチンにより、アメリカの医療従事者や警察・消防・救急関係者について明らかな感染予防効果を認めたという報告が、The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE誌の6月30日号に掲載されました。
今回は、この論文の内容を読み解いてみたいと思います。

原文（英語）や図表は、下のリンクからお読みいただけます
Prevention and Attenuation of Covid-19 with the BNT162b2 and mRNA-1273 Vaccines

※じっくり目を通すお時間がない方は、重要と思われる箇所を赤文字にしましたので、拾い読みなさってください。

試験デザイン

• 米国内の6つの州（アリゾナ、フロリダ、ミネソタ、オレゴン、テキサス、ユタ）の医療従事者、警察・消防・救急関係者、その他のエッセンシャルワーカーを対象とした前向き研究を行った。
• 被検者には社会的状況や基礎疾患に関するオンライン調査を行い、新型コロナウイルス患者との接触や、個人防護具の装着の有無に関して毎月報告してもらった。
• COVID-19を疑うような症状がみられた被検者に対しては、発症日、体温の推移、症状が消失した日などを調査した。
• 被検者からは、症状の有無に関わらず、週に1回鼻粘膜の拭い液を採取してPCR検査を行った。COVID-19を疑う症状が出現した場合には、追加のPCR検査を行った。
• 被検者のファイザーまたはモデルナワクチンの接種状況を、電話での聞き取りやワクチン接種カードで確認した。

試験結果

被検者の構成

• 2020年12月14日から2021年4月10日の約4ヶ月間に、3,975名が被検者として解析された。
• 86%が白人で、62%が女性、年齢は18-49歳が72%を占めていた。
• 職業的には、医師等が20%、看護師等が33%、警察・消防・救急関係者が21%、その他のエッセンシャルワーカーが26%であった。
• 何らかの基礎疾患を持つ被検者は、31%であった。

ワクチン接種

• 試験期間中に、3,179人（80%）が、少なくとも1回のワクチン接種を受けた。
• 被接種者のうち、67%はファイザー製BNT162b2ワクチンを、33%はモデルナ製ｍRNA-1273ワクチンを接種された。

ワクチンによる感染予防効果

• ワクチン非接種の状態は、のべ127,971人日（人数×日数）であった。
• ワクチン部分接種（1回目接種後14日以上経過）の状態は、のべ81,168人日（人数×日数）であった。
• ワクチン完全接種（2回目接種後7日以上経過）の状態は、のべ161,613人日（人数×日数）であった。
• 1回目接種から14日未満の状態は、ワクチンによる免疫効果が不確定なため、解析から除外された。
• 204名（5%）の被検者に、新型コロナウイルス感染が確認された。
• 204名のうち、5名がワクチン完全接種、11名はワクチン部分接種、156名はワクチン非接種だった。
  （1回目接種から14日以内の陽性者12名は、解析から除外された）
• ほとんど（87%）の陽性者では、陽性となったPCR検査の前後で何らかの症状が出現したが、11%の陽性者は無症状に経過した。
• 地域の流行状況なども加味して補正した結果、ワクチン完全接種による感染予防効果は91%（ファイザー93%、モデルナ82%）、ワクチン部分接種による感染予防効果は81%（ファイザー80%、モデルナ83%）と算出された。

ワクチン接種によるウイルス量の減少

• ワクチン接種者（部分接種＋完全接種）では、ワクチン非接種者と比べ、PCRで検出されたウイルス量が40%低下していた。
• ワクチン接種者におけるウイルスの検出期間は、75%が1週間以内であった。
• ワクチン非接種者におけるウイルスの検出期間は、72%が1週間以上であった。

ワクチン接種による発熱の減少と有症状期間の短縮

• PCR陽性者のうち発熱を認めたのは、ワクチン接種者においては25%であったのに対し、ワクチン非接種者においては63%であった。
• ワクチン接種者は、非接種者と比べて、有症状の期間が6.3日、臥床していた期間が2.3日短かった。

論文著者らの見解

• 2つのｍRNAワクチンが、症候性ならびに無症候性の新型コロナウイルス感染を抑制する効果は、完全接種で91%、部分接種で81%であり、実社会においても臨床試験と一致するものであった。
• 少数のワクチン接種者に生じたブレイクスルー感染においても、ウイルス量の減少やウイルス検出期間の短縮が見られ、発熱率や有症状期間も減少していた。
• 就労年齢の成人に対し毎週のPCR検査と症状のチェックを行ったこと、調査からの脱落者が少なかったこと、ワクチン接種状況を正確に把握できたことなどが今回の研究の強みである。
• 部分接種者の観察期間が短いこと（平均22日）、ウイルス量が少ないせいでワクチン接種者の感染が検出できていないかもしれないこと、ブレイクスルー感染が少ないために完全接種と部分接種でのPCR陽性者における違い（ウイルス量、有症状期間など）がはっきりしなかったことなどが問題点と言える。

院長の感想

新型コロナウイルスワクチンの感染予防効果については、これまで「多分あると思われる」という程度の曖昧な状況が続いていました。
しかし、イギリスの医療従事者を対象とした研究結果が5月8日付のLancet誌に掲載され、さらに今回の論文が発表されたことで、「ほぼ確実にある」と言えるだけのエビデンスが示されたのではないかと思われます。
今回の研究で重要な点は、症状のある・なしに関わらず、まとまった人数の被験者に定期的にPCRを行い続けたことです。
結果として、ワクチンを受けた人はワクチンを受けていない人と比較して、症状のある・なしに関わらずPCR陽性率がおよそ1/10まで低下し、ワクチンによる感染予防効果が90%近いことが明らかになりました。
やはり、社会が集団免疫を得る上では、ワクチンをなるべく多くの方に受けていただくことが必須であると言えそうです。

今回の論文で少し残念に思ったのは、ワクチン接種後でも感染した、いわゆるブレイクスルー感染者に、無症状（不顕性感染）の人が何人いたのか、補足資料を見ても記載されていなかった点です。
感染者全体での不顕性感染の割合は、およそ11%と低かったようですが、ブレイクスルー感染者で極端に比率が高かったりはしなかったのでしょうか？
もし、ブレイクスルー感染者で不顕性感染の比率が高くなるようであれば、そのような人がワクチン接種後だからとマスクをせずに会食やイベントに参加したりすると、無自覚かつ広範囲にウイルスを拡散しまう事になりかねません。
前述の、Lancet誌に掲載されたイギリスの医療従事者を対象とした研究では、ワクチン非接種者での不顕性感染率は14%、ブレイクスルー感染者での不顕性感染率は19%で、ブレイクスルー感染者で若干高い傾向が認められていますが、これ一報だけでは確実なことはいえません。
この問題に関しては、さらに追加の研究報告を待つ必要がありそうです。

最後までお読みいただき、ありがとうございました。

はじめに

　2021年6月25日現在、日本国内で新型コロナウイルスワクチンを少なくとも1回接種された方は、約2500万と人口の20%を突破しました。
ワクチンの供給が十分でないため、5月中旬ころまでは接種数が伸び悩んでいましたが、ワクチンの供給増と自治体や医療機関の接種体制の強化によって、菅首相が目標として掲げていたた1日100万回接種も、6月中旬の時点で達成されました。
このブログをお読みの方の中にも、すでにワクチン接種を受けられた方がおられることでしょう。

　ワクチン接種を受けられた方がきっと一度は持たれるであろう疑問は、「本当に自分の体に新型コロナウイルスへの免疫がついたのだろうか？」ということでしょう。
ワクチン接種後のウイルスに対する免疫力については、血液中の中和抗体の濃度が参考にできますが、抗体濃度の測定には手間やお金がかかるため、一般の方が自分の中和抗体濃度を知ることは、現時点では難しいと思われます。

　先日、千葉大学医学部の臨床免疫学講座より、同大学の附属病院でファイザーワクチンの接種を受けた医療関係者2,015人の抗体濃度に関する論文が発表されました。
「お酒を飲む人は抗体ができづらい」という見出しでマスコミにも取り上げられていたため、ご存じの方も多いかと思います。
6月25日時点では専門家による査読中で、正式に医学雑誌には掲載されていませんが、日本から新型コロナ関連の重要な論文が発表されることは珍しく、内容的にも非常に興味深いため、今回のブログで取り上げさせていただきたいと思います。

試験デザイン

• 千葉大学附属病院でファイザーワクチン（BNT162b2）の接種を受けた医療従事者のうち、研究への同意が得られた人を被検者とした。
• 被検者の臨床的背景は、ウェブを用いたアンケート形式で調査した。
• 新型コロナウイルスのスパイクタンパクに対する抗体価を、ワクチン前（1回目接種の1-2週前）とワクチン後（2回目接種の2-5週後）の血液で測定した。
• 抗体濃度0.8U/ml 以上を陽性とした。
• 抗体濃度に影響を与える因子について、単変量解析と多変量解析を行った。

結果

• 2021年3月3日より4月9日の間に、千葉大学附属病院の職員2,838名のうち2,549名が少なくとも1回のファイザーワクチン（BNT162b2）の接種を受け、このうち2,015名が今回の研究の被検者として登録された。
• 被検者の年齢中央値は37歳。2,004名（99.5%）が日本人で、1,296名（64%）が女性だった。
• 10名（0.5%）は、ワクチン接種前に新型コロナウイルス感染症の既往があった。
• ワクチン接種前の血液では、新型コロナウイルスに対する抗体は18名（0.9%）で陽性となった。このうち、新型コロナウイルス感染症の既往があるものは8名だった。
• 2回のワクチン接種を受けた1，774名のうち、1，773名でスパイクタンパクに対する抗体が陽性となった（中央値2,060.0U/ml）。
  陽性とならなかった1名は、自己免疫疾患のために強い免疫抑制治療を受けていた。
• 新型コロナウイルス感染症の既往がある被検者でも、ワクチン接種後は抗体価が中央値で412倍（75%信頼区間309-760倍）と大幅に上昇した。
• 抗体価に影響を与える因子としては、以下のものが同定された。
  抗体価を低下させる因子（影響の大きい順に）：免疫抑制剤の服用、高年齢、2回め接種から採血までの期間、ステロイドホルモンの服用、アルコールの飲用
  抗体価を上昇させる因子（影響の大きい順に）：新型コロナウイルス感染症の既往、女性、ワクチンの接種間隔の長さ、アレルギーの治療歴

論文著者らの見解

• COVID-19ワクチンに対する抗体反応の研究としては、最も大規模なものである。
• ワクチン接種前に抗体陰性であった被検者は、2回接種後には1名を除き全員で抗体の陽性化がみられた。
  ワクチン接種前に抗体陽性であった18名では、全員で抗体価の上昇が認められた。
• 2回のファイザーワクチン（BNT162b2）接種は、比較的若年の医療従事者に対して、良好な抗体反応を惹起する。
• 抗体価に最大の影響を与えた因子は免疫抑制剤であり、過去の研究でも同様な報告がなされているのを裏付ける結果となった。
• アレルギーの治療歴と抗体価に関連を認めたのは予想外であった。
  診断名や服薬に関する詳細な情報は収集していないが、大部分は花粉症に対する抗ヒスタミン薬の服用であると予測される。
  アレルギー素因と抗体反応との間には、ある程度の関連性があるものと思われる。
• アルコールの飲用が、抗体価を低下させる因子として新たに検出されたが、これに関してはさらなる研究を行う必要がある。
• 新型コロナウイルス感染症の既往がある被検者は10名だけであったが、これらの既感染者でワクチン後に見られた強い抗体反応は、過去の報告を裏付けるものである。
• 高年齢が抗体価を低下させる因子であるという指摘は、過去の研究でも複数報告されており、今回のデーターもそれを裏付けるものとなった。
• 女性の抗体価が男性よりも高くなる（中央値：2,200U/ml vs 1,805U/ml　P<0.001）ことを大規模なデーターで示したのは、今回の研究が初である。
• ワクチンの接種間隔は18-25日の範囲であったが、間隔が長いほど抗体価は高くなる傾向にあった。
  特別な理由がない限り、投与間隔は短縮するべきではないと考えられる。
• 2回目接種から採血までの期間が短いほど抗体価が高くなるのは、ワクチン接種後の抗体反応が、2回目接種の14日後に最大になるためだと思われる。
• ファイザーワクチン（BNT162b2）の効果は普遍的かつ良好であり、実社会において広範囲の人への接種が推奨される。

院長の感想

　この論文の研究が開始された本年3月ころ、院長は新潟県の病院の感染対策室長として、職員へのワクチン接種の準備でてんやわんやの状態でした。
ワクチンはいつ届くのか、一日に何人まで接種できそうか、アナフィラキシーが起こったときにはどのように対応するか、副反応で仕事ができない職員のお休みはどう扱うか等等、検討しなければいけない事項は山のようにあり、さらに新型コロナ感染症の患者の診療や、病院の感染対策をも同時進行で行わなければならなかったため、とても大変な時期でした。
このような混乱の時期の中で、数千人規模の大規模な臨床研究を周到に計画し、2ヶ月弱で有意義なデーターを出してきた千葉大学の先生方には尊敬の念を禁じえません。
今後も半年後、1年後と同じ被検者に抗体価の測定を継続していただけると、ワクチンが有効な期間やそれに影響を与える背景因子も明らかにできるのではないでしょうか。
今後の追加データーの発表を、大いに期待させていただきたいと思います。

　今回の論文で示された、ワクチン接種後の抗体価に影響を与える因子のうち、年齢や性別に関しては、ワクチンの副反応の情報などから無理なく了解可能なものでした。
ワクチン接種後の発熱や倦怠感などの副反応が、若年者や女性でより強く出現するというのは、すでに一般の方でも御存知な常識になりつつありますが、裏を返せばそれだけ強い免疫反応が生じて、多くの抗体が産生されているということなのでしょう。
一過性の副反応については、ワクチンがしっかりと効果を発現している印として、ある程度は許容せざるを得ないのかと思われます。

　また今回の論文では、免疫抑制剤やステロイドホルモンの服用が、ワクチン接種後の抗体価を低下させるというデーターも示されました。
何らかの自己免疫疾患に対し、これらのお薬を服用していらっしゃる患者様は、ワクチン接種の会場にもしばしばお出でになりますが、殆どの方は主治医の先生からワクチン接種の了解をとられた上で来られているため、院長が問診する場合には「お薬の影響でワクチンの効果が若干低下するかもしれませんが、全くワクチンを接種しない状態よりはリスクが低下すると思いますので、予定通り接種しましょう。」とお伝えし、ワクチンを接種していただいています。
ただ、どの薬剤をどのくらいの量で服用していると、どのくらい抗体価が低下するのか、抗体価の低下が感染や重症化のリスクをどれだけ上昇させるのかについては、今のところ十分なエビデンスは存在せず、今後のデーターの蓄積を待つしかないと思われます。

　ワクチンの接種間隔について、18-25日の範囲であれば長いほど抗体価が高くなるというデーターは、非常に興味深いものに思われました。
現在のファイザーワクチンの接種間隔は、海外の臨床試験のものをそのまま採用し、原則21日間と定められていますが、あるいは最高の免疫反応を得るためには、より長い間隔を開けて接種するべきなのかもしれません。
アストラゼネカ製ワクチンの場合も、ワクチン供給の問題で接種間隔が延びてしまったところ、むしろ有効性が高まったとされています（2月21日のブログ参照）。
とはいえ、社会における新型コロナウイルスの感染拡大が切迫しているような状態では、なるべく短期間にたくさんの方が2回のワクチン接種で免疫を完成させることが望ましく、接種間隔の極端な延長は、今すぐには行うべきではないと思われます。
当面は、短すぎる接種間隔では十分な抗体反応が得られない可能性をお伝えし、適正な間隔を開けて接種を受けていただくこと、また、ぴったり3週間後に2回目の接種が予約できなくて困っている方には、若干間隔が延びてもおそらく問題ないであろうことをお伝えし、安心していただくことを心がけたいと思います。

　アルコール摂取と抗体価との関係については、まだ不明な点が多すぎて何ともいえません。　
ワクチンの副反応について現在よりも多くの方が不安を感じていた時期であるため、よほどお酒好きな人でない限りは、ワクチン接種の当日や翌日は飲酒を控えたことと思われますが、それでも抗体価に影響があったとすれば、飲酒習慣が基礎的な免疫力を低下させているのでしょうか？
とはいえ抗体価に与える影響は、免疫抑制剤や性別、年齢と比べれば小さいため、お酒が好きだからワクチンの効果が期待できないという事はないと思われます。

今後も希望される方々にスムーズなワクチン接種が行われ、国内での新型コロナウイルス感染症が一日も早く収束することを願い、診療にあたらせていただきます。

最後までお読みいただき、ありがとうございました。

はじめに

モデルナ社のCOVID-19ワクチン（ｍRNA-1273）は、本年5月21日に厚生労働省から特例承認され、5月24日から東京と大阪に政府が設置した大規模接種会場で接種が開始されています。
このワクチンは、これまで医療者や高齢者に接種されていたファイザー社のワクチン（BNT162b2）と同様のｍRNAワクチンであり、新型コロナウイルス感染症の発症予防についても、ファイザーとほぼ同等の90%以上の効果を持っていると報告されています。
今後の国内でのワクチン接種において、ファイザーと二本柱になると思われるモデルナワクチンですが、多くの方が気にされるのは「ファイザーのワクチンと比べて副反応はどうなのか？」という点でしょう。
モデルナワクチンの添付文書には、国内I/II相試験として日本人150人に接種した際の副反応のデーターが記載されており、当ブログでもファイザーワクチンと比較する形で3月24日付のブログに追記させていただきましたが、それぞれの被験者数が少ないこともあり、単純に副反応ごとのパーセンテージを比較するには、若干心許ないデーターでした。
一方、日本に比べてワクチン接種が先行していたアメリカでは、より大規模な副反応の情報収集が行われており、100万人単位での比較が可能となっています。
今回は、米国医師会誌（JAMA）のオンライン版に4月5日に掲載された、両ワクチンの副反応の比較に関する論文を読み解いてみたいと思います。
　
原文（英語）や図表は、下のリンクからお読みいただけます
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2778441

V-safeシステムによる安全情報の収集

• 米国疾病対策予防センター（CDC）は、米国におけるコロナワクチン被接種者からの安全情報の収集を迅速に行うため、V-safeシステムを構築した。
• V-safeに自発的に参加した登録者には、ワクチンの初回接種日から最終接種日の12ヶ月後まで、定期的にスマートフォンへのメッセージによってWebベースの健康調査が行われる。
• それぞれのワクチン接種の当日（day0）から一週間後（day7）までにおいては、参加者は事前に設定された局所的または全身的な副反応（例：疼痛、疲労感、頭痛）の有無について回答を促される。
• V-safeではアレルギーに関する情報は収集していないが、自由記載で副反応を報告することは可能である。
• 今回は、2020年12月14日から2021年2月28日までに報告された、day0からday7までの事前に設定された副反応に関するデーターを報告する。

結果

• 2021年2月26日までに、少なくとも4,600万人が1回以上のｍRNAワクチンの接種を受けた。
• 3,643,918名が、1回目接種後7日間以内の健康調査に、少なくとも1回以上回答した。
• 1,920,872名が、2回目接種後7日間以内の健康調査に、少なくとも1回以上回答した。
• 殆どの被験者が、局所的な副反応（1回目70.0%、2回目75.2%）と全身的な副反応（1回目50%、2回目69.4%）を報告した。
• 1回目接種後に最も多く報告された副反応は、接種部位の疼痛（67.8%）、疲労感（30.9%）、頭痛（25.9%）、筋肉痛（19.4%）だった。
• 2回目接種後には、疲労感（53.9％）、頭痛（46.7%）、筋肉痛（44.0%）、寒気（31.3%）、発熱（29.5%）、関節痛（25.6%）など、全身的な副反応の頻度がかなり高くなった。
• モデルナワクチンの被接種者は、ファイザーワクチンの被接種者に比べて、特に2回目の接種後に高い頻度で副反応を報告した。
• 65歳未満と65歳以上で年齢を分けても、モデルナワクチンのほうが副反応が起こりやすい傾向は変わらなかった。
• 65歳以上は65歳未満に比べて副反応の頻度が低かったが、2回目接種後に副反応が起こりやすい傾向は変わらなかった。
• いずれのワクチンでも、副反応は接種翌日に最も高い確率で報告されていた。

論文著者らの見解

• ワクチン接種による副反応は一過性で予測可能なものではあるが、被接種者の接種体験に大きな影響を与える可能性がある。
• 予測される副反応の情報を与えておくことは、副反応が生じた際に被接種者の不安をある程度やわらげるであろう。
• 臨床医は、これらの局所的・全身的な副反応が2回目接種の翌日に最も起こりやすく、短期間で軽快するであろうことを被接種者に説明するべきである。

院長の感想

モデルナワクチンは、ファイザーワクチン同様のｍRNAワクチンでありながら、冷蔵庫で30日間の保存が可能で取り扱いがしやすく、今後のワクチン接種数の拡大に大きな役割を果たしてくれそうです。
その有効性については、以前のブログで紹介した臨床試験の成績や、海外での大規模接種後の感染者数の減少を見ても折り紙つきと言えますが、副反応については、どうやらファイザーワクチンよりも若干強い傾向にあるようです。
ワクチン内のｍRNAにコードされているのは、いずれも新型コロナウイルスのスパイク蛋白全体であり、2つのワクチンに差はないはずなのですが、あるいはモデルナワクチンのほうが脂質ナノ粒子の相違から細胞内への取り込み効率がよく、多くのスパイク蛋白が体内で合成されるのでしょうか。
モデルナワクチン接種後7日ほどで多くの被接種者に出現すると言われる、「モデルナアーム」と呼ばれる腫れや発赤もこの免疫原性の高さと関連するものでしょうが、日本ではどのくらいの頻度で出現するか、気になるところです。

赤く腫れても「心配ない」　米国で話題の「モデルナ・アーム」（日経ビジネス）

院長は現在、埼玉県や新潟県の医療機関や集団接種会場でコロナウイルスワクチンの接種に携わっていますが、５月末時点では全てファイザーワクチンが使用されています。
しかし、自治体が主催する集団接種や医療機関での個別接種でも、遠からずモデルナワクチンも使用されることになると思われます。
両ワクチンの違いを把握して、接種を受ける方に十分なご説明ができるよう、今後も情報収集に励みたいと考えております。

最後までお読みいただき、ありがとうございました。

6月3日追記

ファイザー社BNT162b2ワクチン（コミナティ筋注）の添付文書が5月31日改定され、冷蔵庫（2-8℃）での30日間の保存が認められました（これまでは5日間でした）。
これで、接種を受け持つ医療機関レベルでの保存性に関しては、ファイザーとモデルナのワクチンに大きな差はなくなりました。

はじめに

　2021年5月上旬現在、日本国内でCOVID-19ワクチンの接種を受けた方の人数は、医療従事者で約300万人、高齢者で約25万人となっています。
これまでのところ、すべてファイザー社のBNT162b2ワクチンが使用されていますが、アストラゼネカ社のアデノウイルスベクターワクチン（AZD1222）と、モデルナ社のｍRNAワクチン（ｍRNA-1273）も国内承認申請中であり、モデルナ社については5月21日ころに承認される見込みであると報道されています。

　今後、国民向けのワクチン接種が本格化するにあたって、多くの方が心配されるのは副反応（ワクチン接種による有害な反応）でしょう。
ワクチン接種後に比較的高頻度（10～数10%）で起こる副反応としては、接種部位の痛み、体のだるさ、関節痛、発熱などがあげられますが、これらは接種後2-3日でほぼ消失し、命を脅かすようなことは通常ありません。
　10-20万人に1人の頻度で起こると想定されていた重篤なアレルギー反応（アナフィラキシー）は、医療従事者では約2万7千人に1人（厚生労働省4月30日発表）と予想より多く出現しましたが、現場で迅速に手当てが行われることもあり、これが原因で死亡者が出たとの報道は今のところ目にしておりません。

　ワクチンの副反応に関する報道の中で懸念されるのは、人数は少ないながら出血や血栓に関連したトラブルで亡くなる方がおられることです。

高齢者8人 ワクチン接種後死亡 “因果関係評価できず” 厚労省（NHKニュース）
新型コロナワクチン接種後の死亡として報告された事例の概要（厚生労働省：pdfファイル）

　厚生労働省がそれぞれの症例を調査した上での見解は「評価不能」とのことで、現時点ではワクチン接種による副反応とは認定されていません。
一方、ワクチン接種が先行している海外では、アストラゼネカ社やジョンソン・エンド・ジョンソン社のワクチンによるまれな副反応として、血栓症が起こりうることを規制当局が認めており、これを受けて当該ワクチンの接種を中止する国も出ています。

デンマーク、英アストラゼネカ製ワクチンを完全に使用中止　血栓懸念で（BBCニュース）
J&Jワクチン、血栓は「非常にまれな副反応」＝欧州当局（BBCニュース）

　COVID-19ワクチン接種後の血栓症がどのようなメカニズムで起こるのか、その一端を明らかにした論文がドイツから発表され、4月9日付の The NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE 誌オンライン版に掲載されました。
今回は、この論文の内容を読み解いてみたいと思います。
　
原文（英語）や図表は、下のリンクからお読みいただけます
Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination

※じっくり目を通すお時間がない方は、重要と思われる箇所を赤文字にしましたので、拾い読みなさってください。

発端となった症例

• 元来健康な49歳の医療従事者の女性が、2021年2月中旬にアストラゼネカ社ワクチンの1回目接種を受けた。
• 接種後2-3日は頭痛、倦怠感、筋肉痛などの軽微な症状だけで経過していたが、接種5日後から寒気や発熱、嘔気、上腹部の不快感を訴えるようになり、接種10日後に入院した。
• 入院時の血液検査データーでは、血小板の減少と血栓マーカー（D-ダイマー）の異常高値が認められた。
• CTスキャンでは、門脈や肺の末梢に血栓が認められた。
• 抗生物質やヘパリンによる治療を開始したが、次第にD-ダイマーの値が上昇し、CTスキャンでは血栓が様々な臓器の血管に拡大した。
• 治療を継続したが、最終的に消化管出血を併発し、ワクチン接種より11日後に死亡した。
• 死後に遺体の解剖を行ったところ、脳静脈にも血栓が認められた。

追加された10症例と臨床的情報

• 2021年3月15日までの期間で、さらに10人がアストラゼネカ社ワクチンの接種後5-16日以内に1つ以上の臓器の血栓症を起こし、このうち5名が死亡した。
• 発端の症例を合わせて11人のうち、9人に脳静脈の血栓が、3人に内蔵の静脈の血栓が、3人に肺塞栓が、4人にその他の血栓が認められた。
• 1名は脳出血による死亡後に搬送され、解剖を行われた。脳静脈に血栓があるかは現在調査中である。
• 11名の年齢の中央値は36歳（22-49歳）で、9名が女性であった。
• 血小板の減少（中央値20,000/mm³）は、測定可能だった10例の全てに認められた。
• D-dimerは7例で測定され、全て基準値を超えて上昇していた（1.8-142mg/L）。
• もともと血液凝固異常を来す疾患を持っていたのは1名だけで、これまでにヘパリンの投与を受けたことがある者はいなかった。

ELISA法による抗体の検出と血小板活性化試験

• アストラゼネカ社ワクチンの接種後に血栓症をきたした症例は、臨床的な特徴がヘパリン起因性血小板減少症（HIT）と酷似していた。
• 上記の11症例のうち、血清を入手できた9症例について、HITで高率に検出される、血小板第4因子（PF4）とヘパリンとの複合体に対する抗体を、ELISA法で検査した。
• また、健康なボランティアから採取した血小板を患者の血清と混合して、血小板が活性化されるかについても半定量的に測定した。
• 血小板活性化試験においては、未分画ヘパリン、低分子ヘパリン、γグロブリン、PF4を添加して、それぞれが血小板の活性化に与える影響も確認した。
• 詳細な臨床情報が未確認ながら、アストラゼネカ社ワクチン接種に関連した血栓症が疑われた症例の血清をさらに追加で入手し、これらの症例に対しても上記の検査を行った。

結果

• 11症例のうち、血清を入手できた9症例全てにおいて、ELISA法でPF4-ヘパリン複合体と結合する抗体が検出された。
• 上記9例の血清は、健康なボランティアから採取した血小板を活性化させた。
• 追加で入手した、臨床的に血栓症が疑われた症例のうち、24例でPF4-ヘパリン複合体と結合する抗体が検出された。
• ELISA法での抗体反応は、PF4-ヘパリン複合体だけでなく、PF4単体に対しても同レベルの強度で認められた。
  （院長注：患者血清中の抗体が、主としてPF4と結合していることを表しているようです。）
• 血小板活性化試験では、PF4を添加することによって血小板の活性化が大幅に促進された。
  一方で、高濃度の未分画ヘパリンや低分子ヘパリン、γグロブリンを添加すると、血小板の活性化は抑制された。

ディスカッション（論文著者らの見解）

• ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）は、ヘパリンとPF4にで形成される複合体に結合する抗体が、血小板を活性化することによって生じる、重篤な血栓性の血小板減少症である。
• 今回提示した症例では、ワクチン接種者は一人もヘパリンを投与されていなかったにも関わらず、HITに類似した病態が出現した。
• 近年、ヘパリン以外の薬剤や感染症、整形外科手術などにおいても、HITに類似した病態が出現することがわかってきているが、これらは重症で全身性の血栓を呈する事が多い。
• 今回提示したワクチン後の血栓症の症例では、ELISA法でPF4-ヘパリン複合体に対する強い抗体反応を認め、PF4の添加によって増強される血小板の活性化も認められた。
• 驚くべきことに、ほとんどの検体では、ヘパリンの添加によって血小板の活性化は、むしろ抑制された。
• 原因と思われる抗体が、ワクチン接種後の激しい炎症によって血小板から放出されたPF4に対して生じた自己抗体なのか、あるいはPF4と交差反応するようなワクチン成分に対して生じたものなのかは、今後の研究が必要である。
• アデノウイルスは、血小板の活性化を来すことがあると過去に報告されているが、ワクチンに用いられた少量のチンパンジーアデノウイルスが、1-2週間後に血小板の活性化をきたした可能性は低いと思われる。
• RNAやDNAはPF4と高分子の複合体を形成するため、ワクチンに含まれていたフリーのDNAが抗体形成に関与した可能性は考えられる。
• 臨床医は、アストラゼネカ社ワクチンの接種後5-20日頃に、脳や腹部臓器など非典型的な部位の動静脈に血栓を生じる患者がまれに存在すると認識するべきである。
• ワクチン接種後の血小板減少症や血栓症の原因を検索する際には、PF4-ヘパリン複合体に対する抗体を検出する、ELISA法の検査が有効である。
  （院長注：PF4-ヘパリン複合体に対する抗体検査は、HITの診断目的で日本でも保険収載されています。）
• PF4に対する抗体は、血小板表面のFc受容体（抗体の柄の部分が結合する受容体）と結合して血小板を活性化するが、高濃度のγグロブリンはこれを阻害できる。
  血小板減少による出血が危惧され、抗凝固療法がためらわれるような症例では、高用量のγグロブリンを先行して投与することが望ましい。
• HITとの類似性を考慮すると、抗凝固療法を行う際にはヘパリン以外の薬剤を使用することが望ましい。
• この、ワクチンによる血栓性血小板減少症を、HITとの混同を避けるために（VITT=vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia）と名付けることを提案する。

院長の感想

　ヘパリンは、およそ100年前に発見された古典的な抗凝固薬ですが、効果の発現と消失が早いために扱いやすく、また安価でもあることより、現代医療でも透析を始めとする多くの場面で用いられています。
しかし、まれなヘパリンの副作用として、血栓形成を伴った血小板減少が起こることがあり、これをヘパリン起因性血小板減少症（HIT）と呼びます。
HITの詳細については、下のリンクをご参照ください。

ヘパリン起因性血小板減少症（難病情報センター）

　今回の論文は、アストラゼネカワクチンの接種後に血栓症を起こした患者の症候がHITと類似していたことを手がかりに、HITで検出される事が多い血小板第4因子（PF4）とヘパリンの複合体に対する抗体（HIT抗体）を検査したところ、多くの症例で陽性になったというものでした。
　ただ、PF4単体に対する抗体反応をELISA法で検査しても同程度の強さで陽性になること、ヘパリンを添加すると血小板の活性がむしろ抑制されたことなどから、ワクチン接種後の血栓症は厳密にはHITと似て異なる病態であり、PF4に対する抗体が大きな役割を演じているものと考えられます。
論文著者は、この病態をVITT（ワクチン誘発性免疫性血栓性血小板減少症）という新しい疾患概念として提唱しています。

　VITTが、アストラゼネカ社やジョンソン・エンド・ジョンソン社のような、アデノウイルスベクターを使用するワクチンに固有の副反応なのか、あるいはCOVID-19ワクチンに普遍的な副反応なのかは、4月の時点では判明していません。
米国や欧州では、ファイザー社やモデルナ社のｍRNAワクチン接種後に、VITTを発症したという事例の報告はないそうです。
しかし、国内でワクチン接種後に死亡された方の報道をみると、血栓症や出血など凝固系の異常に関連する死因が多いようにに思われ、あるいは欧米人と比べて体格の小さい日本人では、ｍRNAワクチンでもVITTを起こすことがありうるのではないかと、個人的には一抹の不安を禁じえません。
国内でワクチン接種後に亡くなられた方についても、血清中にPF4に対する抗体が形成されていなかったかを検証し、結果を公表してほしいと思います。

　国内における新型コロナウイルス感染症の拡大は、流行開始から1年以上を経てもとどまることを知らず、この危機的な状況を打開する方策は、国民を対象とする大規模なワクチン接種以外にはないように思われます。
社会的な要請を考えれば、なるべく多くの方にワクチン接種を受けていただくことが望ましいのですが、たとえまれな副反応であっても、もともと健康な方がワクチンによって生命の危機に陥るようなことは、なんとしても回避しなければなりません。
　今後、ワクチン接種に多く携わる臨床医の立場としては、ワクチン接種から4-5日経過しても何らかの体調不良を訴えるような方には、VITTを念頭に積極的な検査を行うことで、万が一の場合の早期発見・早期治療に努めたいと考えております。

　　最後までお読みいただき、ありがとうございました。

はじめに

　バリシチニブ（Baricitinib）は、関節リウマチに対する治療薬として、2017年よりオルミエント ^®という名前で日本国内でも市販されていた飲み薬です。
体内で炎症が起こると、サイトカインという細胞間の情報伝達を行うタンパク質がリンパ球などから放出され、これが様々な細胞の表面にある受容体というタンパク質に結合することで、細胞の中に炎症のシグナルが伝わります。
バリシチニブは、受容体から細胞の中に信号を伝える際に必要な、ヤヌスキナーゼ（JAK)という酵素を阻害することで、サイトカインによって細胞で炎症が起こることを抑える働きを持っています。　
　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）を重症化させる、いわゆるサイトカイン・ストームに対して有効な薬剤として、米国では昨年11月より抗ウイルス薬レムデシビルとの併用治療が緊急使用許可されていました。
日本では、イーライ・リリー社によって昨年12月にCOVID-19の治療薬として承認申請が行われ、4月21日の厚生労働省の審議会で承認されました。
COVID-19の治療薬としては、レムデシビル、デキサメタゾンに続く3剤目となります。
　今回は、承認の決め手となったと思われる、国際二重盲検試験（ACTT-2）の成績を報告した論文を読み解いてみたいと思います。
論文が掲載されたのは、The NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE 誌の2020年12月11日号です。

原文（英語）や図表は、下のリンクからお読みいただけます
Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19

※じっくり目を通すお時間がない方は、重要と思われる箇所を赤文字にしましたので、拾い読みなさってください。

試験デザイン

• ACTT-2試験は、2020年5月8日より2020年7月1日まで8カ国67施設で行われた、二重盲検プラセボコントロール試験である。（※院長注：日本からも1施設参加）
• 被検者は1:1の比率でランダムに、A:レムデシビル＋バリシチニブ群と、B：レムデシビル＋プラセボ群に割り付けられた。
• レムデシビルは、初日200mg/日、2日目以降100mg/日で、計10日間または退院/死亡のいずれかに至るまで投与された。
• バリシチニブは、4mg/日（腎機能低下がある場合は2mg/日）を14日間または退院まで投与された。
• すべての患者には、それぞれの施設での標準的な支持療法（※院長注：輸液や酸素吸入、人工呼吸など）が行われた。
• すべての患者に対して、禁忌でなければ静脈血栓症に対する予防的治療が推奨された。
• 施設による特定の方針がない限り、ステロイドホルモンを含む市販薬剤の、COVID-19に対する実験的投与や適応外治療は禁止とした。
• 一次評価項目は回復までに要した日数、二次評価項目は14日後における患者の状態とした。

試験結果

被験者の構成

• 1033名の被験者がランダム化され、515名がレムデシビル＋バリシチニブ群に、518人がレムデシビル＋プラセボ群に割り付けられた。
• 706名が中等症（人工呼吸なし）、327名が重症（侵襲的または非侵襲的な人工呼吸器を装着）であった。
• レムデシビル＋バリシチニブ群のうち507名が計画通りの治療を受け、498名が28日間の観察を終了するか、治癒/死亡のいずれかに至った。
• レムデシビル＋プラセボ群のうち509名が計画通りの治療を受け、495名が28日間の観察を終了するか、治癒/死亡のいずれかに至った。

有効性

• 全体として、レムデシビル＋バリシチニブ群は、レムデシビル＋プラセボ群と比べて率にして1.16倍多く、1日早く回復した（中央値：7日 vs 8日）。
  これは統計学的に有意な差であった。
• ランダム化時点での重症度(Ordinal Scale)別に解析したところ、高流量酸素療法（NHF）または非侵襲的陽圧換気（NIPPV)を受けている患者では、レムデシビル＋バリシチニブ群の回復率が1.51倍高く、8日早く回復した（中央値：10日 vs 18日）。
• ステロイドを投与されていた患者223名では、両群の回復率に有意な差は見られなかった（95%信頼区間：0.75-1.48倍）。
• ランダム化から15日後の時点では、レムデシビル＋バリシチニブ群がレムデシビル＋プラセボ群に比べ、1.3倍高い確率で回復していた（95%信頼区間：1.0-1.6倍）。
  NHFまたはNIPPVで治療されていた患者（Ordinaly Scale 6）では、2.2倍高い確率で回復していた（95%信頼区間：1.4-3.6倍）
• ランダム化から14日後、28日後の死亡率には、両群の間に統計学的な有意差を認めなかった。

安全性

• グレード3（重症）以上の有害事象は、レムデシビル＋バリシチニブ群（40.7%）とレムデシビル＋プラセボ群（46.8%）で認められた。
• 薬剤投与と関連性があると判断されたグレード3以上の有害事象は、レムデシビル＋バリシチニブ群で25件、レムデシビル＋プラセボ群で28件であった。
• グレード3以上の有害事象として頻度の高いものは、高血糖、貧血、リンパ球減少、急性腎障害であった。
• 新規の感染症は、レムデシビル＋バリシチニブ群（5.9%）よりもレムデシビル＋プラセボ群（11.2%）で発生率が高かった（P=0.003）。
  ステロイドホルモンを投与された患者での新規感染症発症率は25.1%と高かった。
• すべての有害事象、重篤な有害事象、重篤でない有害事象、致死的な有害事象、試験プロトコルの中止につながる有害事象は、レムデシビル＋プラセボ群のほうが発生率が高かった。

ディスカッション（論文著者らの見解）

• 抗ウイルス薬レムデシビルと抗炎症薬バリシチニブの併用療法は、レムデシビル単独での治療と比較して、入院を必要とするようなCOVID-19に対して有効かつ安全であった。
• 2群間の死亡率に有意差が生じるような被験者数の臨床試験ではないが、予後的にも併用療法のほうが良好な傾向だった。
• 併用療法の恩恵は、Ordinal Scale 5（酸素吸入）または6（ハイフローまたは非侵襲的陽圧換気）の患者で最も顕著であった。
• 併用療法による治療期間の短縮は、治療に伴う合併症の減少につながるであろう。また、医療機関の負荷が軽減することで、感染拡大期の医療機関のキャパシティが大幅に増加するであろう。
• デキサメタゾン（ステロイドホルモン）のCOVID-19に対する有効性が別の臨床試験で示されているが、ステロイドは複数の経路を介して炎症を抑制するため、日和見感染や消化管障害、高血糖、筋力低下などの副作用をきたしうる。バリシチニブは、炎症を抑制するために特定の経路をターゲットにしているため、免疫抑制は軽微である。
• 抗炎症薬として、バリシチニブとデキサメタゾンのどちらが有効かつ安全であるかを明らかにするには、レムデシビル＋バリシチニブとレムデシビル＋デキサメタゾンの比較試験を行う必要がある。

院長の感想

　ニュースなどで多くの方がご存じかと思いますが、たとえ新型コロナウイルス感染症を発病しても、ほとんどの患者さんは風邪のような症状をへて軽症のまま治ってしまいます。
しかし、一部の患者さんでは重症化して酸素吸入が必要になったり、更に悪化して人工呼吸器やECMOで生命を維持する治療が必要になったり、最悪の場合亡くなってしまったりします。
このような重症化が起こるメカニズムとしては、ウイルスの感染をきっかけに免疫システムが、いわゆる「サイトカイン・ストーム」を起こし、制御不能な炎症が肺を始めとした臓器に生じてしまうという説が有力です。
このため、新型コロナウイルス感染症の治療としては、①発症早期にはウイルスの増殖を抑える抗ウイルス薬を、②サイトカイン・ストームで重症化した場合には炎症を制御する薬剤を、という二段構えの戦略が必要になります。
新型コロナウイルス感染症に対する治療薬として国内承認された薬剤のうち、昨年5月に承認されたレムデシビル（ベクルリー^®）は①の働きを持つ薬であり、昨年7月に承認されたデキサメタゾンは②の働きを持つ薬剤でした。
　今回国内承認されたバリシチニブ（オルミエント ^®）は②の働きを持つ薬剤ですが、デキサメタゾンと比較してどちらが有効性・安全性で優れているかは今の所わかっていません。
米国の疾病対策予防センター（CDC）のガイドラインでは、②の薬剤としてはデキサメタゾンを優先し、副作用の問題（高血糖など）でステロイドホルモンが使用できない症例では、バリシチニブの投与を検討するように記載されているようです。
　一方、日本国内では、昨年末あたりからバリシチニブの保険適応外での使用が認められ、重症のコロナウイルス感染症の患者さんに投与が開始されていましたが、
①肺炎の陰影がCTスキャンで確認され、酸素飽和度が低下し始めるとレムデシビルの投与を開始
②悪化して酸素吸入が必要な状態になると、レムデシビルにデキサメタゾンを追加
③デキサメタゾン投与でもさらに悪化すると、上記2剤にバリシチニブを追加
という形で、デキサメタゾンとバリシチニブのどちらかを選択するというよりは、両剤を併用する医療機関が多いようです。
どちらが治療戦略として最適なのか、明らかになるにはしばらく時間が必要かもしれません。
近々改定されるであろう、厚生労働省の「COVID-19診療の手引き」では、本剤がどのような位置づけで記載されるのか興味があるところです。
第4波の到来による医療機関の逼迫が毎日のように報道されている今日このごろですが、バリシチニブの正式承認によって、投与する医療機関が増加→重症患者のICU滞在日数が短縮→重症病床の逼迫状態が改善、という流れが多少なりとも生じることを期待したいと思います。

　最後までお読みいただき、ありがとうございました。

4/25　追記
米国で進行中だったレムデシビル＋デキサメタゾン療法とレムデシビル＋バリシチニブ療法の比較試験（ACTT-4）が、有効性において有意差が出ない見込みのために新規の症例登録を中止したとの報道がありました。炎症を抑制する薬剤としては、病態に応じてデキサメタゾンとバリシチニブのどちらかを使えば良いと思われます。
（両方使用するとさらなる有効性が期待できるかは、追加で検討が必要と思われます。）

はじめに

　米国のバイオ企業であるモデルナ社が、アメリカ国立アレルギー感染症研究所（NIAID）、およびアメリカ生物医学先端研究開発局（BARDA）と共同で開発したｍRNA-1273ワクチンは、3月5日に厚生労働省に承認申請が行われ、3月末時点では審査中の状況です。承認された場合は、日本最大の医薬品メーカーである武田薬品工業が流通を担当する予定です。
　ｍRNA-1273ワクチンは、ファイザー社のBNT162b2ワクチンと同様のｍRNAワクチンであり、コロナウイルスのスパイクタンパクの遺伝情報をタンパク質の設計図（ｍRNA）に書き込み、これを細胞が取り込みやすいよう脂質のナノ粒子で包み込んだものです。
　ワクチンが体に接種されると、細胞内のリボゾームというタンパク合成器官でｍRNAが読み取られ、体内でスパイクタンパクが期間限定で合成されます。ワクチンによって合成されたスパイクタンパクは、新型コロナウイルに感染しても重症化しないように免疫システムを訓練します。
　2021年3月下旬時点で、アメリカ、カナダ、EU、スイス、イスラエル、シンガポールなど40の国で、薬事承認または緊急使用の許可がなされているモデルナ社のワクチンですが、その効果と安全性はどのようなものでしょうか。各国が承認の参考とした、米国での第3相試験（COVE）の中間解析の報告を読み解いてみたいと思います。
　論文が掲載されたのは、The NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE 誌の2021年2月4日号です。
（オンラインでは2020年12月30日に掲載されました。）

原文（英語）や図表は、下のリンクからお読みいただけます
Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine

※じっくり目を通すお時間がない方は、重要と思われる箇所を赤文字にしましたので、拾い読みなさってください。

試験デザイン

• COVE試験は、2020年7月より米国内で行われた、観察者盲検第3相無作為化試験である。
• COVE試験は現在も進行中だが、初回の中間解析であらかじめ設定した有効性の基準を満たしたため、解析結果を公表する。
• 米国在住で、
  ①新型コロナウイルスに感染しやすい環境にいる
  ②COVID-19の重症化リスクとなるような安定した基礎疾患（呼吸器疾患、心疾患、糖尿病、肥満など）を有する
  の少なくとも1つを満たし、これまでに新型コロナウイルスの感染歴がない18歳以上の人を被験者として組み入れた。
• 被験者は、ワクチン群とプラセボ群に1：1で割り付けられ、28日間隔でmRNA-1273ワクチン（100μg）またはプラセボ（生理食塩水）を2回接種された。
• それぞれの接種から7日間以内の局所的、または全身的な有害事象については、電子デバイスを用いたダイアリーで調査した。
• 接種から28日以内に被験者から自発的に報告された有害事象、試験から脱落するにいたった有害事象、投与から759日以内の医療を必要とする又は重篤な有害事象についても調査した。
• 主要評価項目は、開始時点で抗体が陰性であった被験者における、2回目の接種後14日目以降のｍRNA-1273のCOVID-19発症予防効果とした。
• ①38℃以上の発熱、悪寒、筋肉痛、頭痛、咽頭痛、新規に出現した嗅覚/味覚障害、のうちの2つ以上
  ②新規に出現した呼吸器症候（咳、息切れ、画像又は症状的に明らかな肺炎）
  のいずれかを満たし、少なくとも1回のPCR検査が陽性となることをもってCOVID-19と診断した。
• 被験者は、毎回の接種前に抗体検査（ワクチンでは陽性にならない抗体）とPCR検査を行われた。
• 二次評価項目は、臓器不全、ショック、ICUへの入室、死亡のいずれかに該当するような、重症のCOVID-19に対するｍRNA-1273の予防効果とした。
• 1回目接種後のCOVID-19に対するｍRNA-1273の予防効果、診断基準には該当しないが何らかの症状を伴ってPCR陽性となった症例におけるｍRNA-1273の予防効果も二次評価項目とした。
  

試験結果

被験者の構成

• 2020年7月27日から10月23日の期間に、30,420人の被験者がランダム化され、ｍRNA-1273ワクチンとプラセボの両群に15,210人ずつがわりつけられた。
• 少なくとも1回の接種を受けた、30,351人（ｍRNA-1273接種群15,185人、プラセボ群15,166人）が安全性の解析の対象となった。
• 開始時点で新型コロナウイルス検査が陽性であった被験者や、プロトコル通りに2回の接種を受けなかった被験者を除外した結果、28,208人（ｍRNA-1273接種群14,134人、プラセボ群14,073人）が有効性の解析の対象となった。
• データー締め切り日（11月25日）時点で、2回目接種後の経過観察期間の中央値は63日（0-97日）で、62%の被験者には56日以上の経過観察が行われていた。

安全性

接種7日以内の局所的な有害事象

• 局所的な有害事象は、mRNA-1273接種群でプラセボ群よりも多く認められた（1回目：84.2% vs 19.8%、2回目：88.6% vs 18.8%）
• 局所的な有害事象の多くは軽症又は中等症であり、2.6-3.5日間持続した。
• 18-64歳の被験者のほうが、65歳以上の被験者よりも有害事象の頻度が高かった。

接種7日以内の全身的な有害事象

• 全身的な有害事象は、mRNA-1273接種群でプラセボ群よりも多く認められた（1回目：54.9% vs 42.2%、2回目：79.4% vs 36.5%）
• ｍRNA-1273接種群では、2回目接種後で1回目接種後よりも、何らかの中等症（16.5%→18.5%）または重症（2.9%→15.8%）の有害事象が生じる割合が高くなった。
• ｍRNA-1273接種群での全身的な有害事象の持続期間は、約3日であった。
• 18-64歳の被験者のほうが、65歳以上の被験者よりも有害事象の頻度が高かった。

接種28日以内の有害事象

• 被検者より自発的に報告された、接種28日以内の有害事象については、ｍRNA-1273群とプラセボ群で概ね同様であった。
• グレード３（重症）以上の有害事象の頻度は、プラセボ群で1.3%、ｍRNA-1273群で1.5%と同程度だった。
• 過敏反応は、ｍRNA-1273群で1.5%、プラセボ群で1.1%に認められた。
• プラセボ群で3人（消化管穿孔、心肺停止、慢性リンパ急性白血病患者の重症全身性炎症）、ｍRNA-1273群で2人（心肺停止、自殺）の死亡者があった。
• ベル麻痺（急性の顔面神経麻痺）が、ｍRNA-1273群で3人、プラセボ群で1人に認められた。
• 治験チームから、接種に関連していると判断された有害事象は、ｍRNA-1273群で8.2%、プラセボ群で4.5%であった。

有効性

• 有効性の解析対象となった28,208人のうち、196人が観察期間中にCOVID-19を発症した。196人中185人がプラセボ群、11人がｍRNA-1273群であり、ｍRNA-1273ワクチンがCOVID-19の発症を抑制する効果は94.1%であった。
• 1回目のワクチン接種後14日以降で解析しても、95.2%の発症予防効果をみとめた。
• 重症のCOVID-19は30人（うち1人が死亡）にみとめられたが、全員がプラセボ群であり、ワクチンの重症化予防効果は100%であった。
• サブグループ解析では、人種、年齢、性別、重症化リスクの有無などにより、ワクチンの効果に大きな差異はみとめなかった。
• 1回目のワクチン接種時に検査陰性だった被験者のうち、プラセボ群で39人ワクチン群で15人が、2回目の接種時に無症状で検査陽性となった。

ディスカッション（論文著者らの見解）

ワクチンの効果について

• 医療機関の逼迫や、合併症、死亡につながるような、重症のCOVID-19について高い予防効果がみとめられたことは重要である。
• 1回のワクチン接種でも発症予防効果がみとめられたが、今回の試験は2回接種の効果を見るように計画されたものなので、追加の試験を行って確認する必要がある。
• COVE試験は現在も進行中であり、長期的なワクチンの有効性については引き続き検討を行う。

ワクチンの安全性について

• ワクチン接種局所での副反応は、全体として軽度なものであった。
• 中程度から重度の疲労感、関節痛、筋肉痛、頭痛などの全身的な副反応が、2回目の接種後に約50%の被験者でみとめられた。
  これらは、2回目の接種後約15時間後から出現し、ほとんどの被験者では2日目までに後遺症なく改善した。
• 被験者の人数が少ないためか、アナフィラキシー等の重篤な過敏反応はみとめられなかった。
• ベル麻痺については、ファイザー社のBNT162b2ワクチンの臨床試験でも報告されており、副反応の可能性を考慮して注意深い観察が必要である。
• 懸念されていたような、ワクチンによるCOVID-19の増悪（抗体依存性感染増強)は、短期的にはみとめられなかった。

今回の試験の限界について

• 中間解析結果であるため、効果や安全性に関する観察期間が充分でない（今後2年間にわたって観察を継続する予定）。
• ｍRNA-1273ワクチンが不顕性感染を予防できるかについては、充分なデータが得られなかった。
• 高齢者や人種的マイノリティ、既感染者に関する予防効果は、対象となる被験者数が少ないために充分な解析ができなかった。
• 妊婦や小児に対するワクチンの効果については、別の試験が計画中である。

総括

パンデミックが発生してから1年以内で、①病原体の同定、②ワクチンの標的を決定、③ワクチンの構造を決定、④大規模な製造施設の整備、⑤第1相から3相の臨床試験の実施、⑥試験結果の報告、の全ての過程が完了したのは、学会・政府・関係省庁・産業界・社会が一丸となって協力したためである。
今回得られた教訓が、将来の新たな病原体によるパンデミックに、より良く対応するための礎となるであろう。

院長の感想

　今年の2月から、日本国内でもファイザー製ワクチン（BNT162b2）の接種が開始されたことは、多くの皆さまがニュース等でご存知かと思います。
しかし、ファイザー製ワクチンの輸入量は非常に少なく、3月下旬時点では医療関係者への優先接種も一部でしか行われておりません。
このペースだと、医療関係者への接種が完了するのは、おそらく5月中旬～下旬ころで、高齢の方への接種が本格化するのは、それ以降になると思われます。

　感染が比較的下火になる暖かい時期に、なるべく多くの方にワクチンを受けていただくためには、ワクチンの供給元を複数確保する必要があり、日本政府がすでに5千万回分を契約ずみのモデルナ製ワクチンの承認には、大きな期待が寄せられています。

　今回の論文のデーターを参照する限り、モデルナ製ｍRNA-1273ワクチンの有効性・安全性は、ファイザー製BNT162b2ワクチンとほぼ同等と思われます。
臨床試験はよくデザインされたもので、データー的にも非常にクリアであり、少なくとも短期での発症予防効果と重症化予防効果については、疑問の余地がありません。
2回目接種後の全身的な副反応（頭痛、疲労感、筋肉痛など）の強さは気になるところですが、これはコロナワクチンのスパイクタンパクの免疫原性の高さによるものであり、ファイザーやアストラゼネカのワクチンでもほぼ同程度と思われます。
新型コロナワクチンの接種（特に2回目）を受ける場合には、翌日や翌々日に重要な予定を入れないほうが良いでしょう。
懸念されることの多い、強いアレルギー反応（アナフィラキシー）に関しては、この論文には記載がありませんが、米国CDCの発表によると約40万人に1人で、ファイザー製ワクチンよりも頻度としては低いようです。

　報道によれば、ｍRNA-1273ナワクチンは5月中の承認を目指して国内での臨床試験が進行中とのですので、期待して続報を待ちたいと思います。

　最後までお読みいただき、ありがとうございました。

2021年5月21日追記

本日、モデルナ社製ｍRNA-1273ワクチンが、厚生労働省に特例承認されました。
COVID−19ワクチンモデルナ筋注（独立行政法人医薬品医療機器総合機構＝PMDAのページ）
国内I/II相試験として、4週間間隔の2回接種を150人に行ったところ、以下のような有害事象になったようです。
参考に、ファイザーワクチン（BNT162b2）の日本人119人に対する2回目接種後の有害事象も添付文書から抜粋して併記してみます。

1回目よりも2回目接種後に副反応が強く出るのは、ファイザーワクチンと同じ傾向です。
全般にファイザーより副反応の頻度がやや高い傾向ですが、筋肉痛がファイザーの3倍近い頻度なのは注意するべきかもしれません。
モデルナワクチンを接種される方は、特に2回目の前には解熱鎮痛剤を用意しておいたほうが無難なように思われます。
なお、免疫原性の評価においては、2回接種できた147例全てに中和抗体が誘導され、極めて良好な成績が得られています。

モデルナワクチンは、保存条件がファイザーワクチンよりもゆるく、冷蔵庫で30日間の保存が可能です。
また、投与前に希釈する必要がなく、ファイザーワクチンよりも取り扱いは容易と思われます。
これから国民を対象としたワクチン接種を急ピッチで進めなければいけない日本にとっては、歓迎するべき強力な援軍の到来といえそうです。